乳腺癌新辅助治疗研究进展

张亚楠，宋晓宇，汪胤，郑雪，郝俊梅

1滨州医学院第二临床医学院，山东 烟台 264000

2烟台毓璜顶医院病理科，山东 烟台 264001

3滨州医学院烟台附属医院病理科，山东 烟台 264100

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，2020年统计数据显示，全球范围内女性乳腺癌发病率为11.7%，已成为全球范围内发病率最高的恶性肿瘤，全球每年约有226万例乳腺癌新发病例[1]。新辅助治疗是无远处转移乳腺癌患者的术前全身治疗方法，包括新辅助内分泌治疗、新辅助化疗、新辅助靶向治疗等。新辅助治疗的目的在于缩小肿瘤体积，使暂时无手术条件的患者降期为可手术患者，使不适合保乳手术的患者成为可行保乳手术者[2-3]。此外，新辅助治疗过程中，也可以获得肿瘤对药物敏感性的信息，从而指导后续的辅助治疗，以改善患者的预后[4-5]。不仅如此，新辅助治疗还提供肿瘤对全身治疗反应性的信息，监测治疗效果。本文就不同分子分型乳腺癌的新辅助治疗进展进行综述。

1 不同分子分型乳腺癌的新辅助治疗

乳腺癌是一种异质性疾病，导致乳腺癌发生发展的基因改变和生物学行为较为复杂[6]。2013年圣加仑（St.Gallen）共识推荐，根据肿瘤雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和增殖标记蛋白Ki-67免疫组化（immunohistochemistry，IHC）的表达情况，将乳腺癌分为Luminal型、HER2阳性型及三阴性乳腺癌[7-8]，又称为基于IHC4的分子分型。新辅助治疗方案的选择与分子分型密切相关，由于不同分子分型乳腺癌的分子生物学行为及临床特征不同，临床医师在制订治疗方案时应考虑各分子分型的差异，决定新辅助治疗方案。

1.1 Luminal型乳腺癌

Luminal型乳腺癌由于类固醇激素受体（hormone receptor，HR）阳性，又称为HR阳性乳腺癌，该型最常见，在所有乳腺癌中占比70%[9]；依据Ki-67、PR表达情况的差异，分为Luminal A型及Luminal B型；Luminal B型进一步依据HER2表达情况分为Luminal B1型（Luminal B-HER2阴性型）及Luminal B2型（Luminal B-HER2阳性型）。Luminal B2型乳腺癌较为少见，其生物学行为与HER2阳性型更相近，临床多将Luminal B2型与HER2阳性乳腺癌归为一大类，其他的Luminal型乳腺癌则统称为HR阳性HER2阴性乳腺癌。

2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）乳腺癌新辅助治疗指南[10]建议，任何HR阳性HER2阴性乳腺癌患者排除化疗禁忌后，均可优先新辅助化疗，不需要病理检查和基因检测的支持；绝经后的HR阳性HER2阴性乳腺癌患者推荐新辅助内分泌治疗；绝经前HR阳性HER2阴性乳腺癌患者不常规推荐新辅助内分泌治疗，除非有化疗禁忌或进入临床研究。2021年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌诊疗指南推荐，对需要术前新辅助治疗又不适合化疗、暂时不适合手术或无需即刻手术的激素依赖性乳腺癌患者，可考虑新辅助内分泌治疗。目前，新辅助化疗方案采用与术后化疗相同的方案，即蒽环类（多柔比星和表柔比星）和紫杉类（紫杉醇和多西紫杉醇）联合方案[10]。对于绝经后HR阳性HER2阴性乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗与新辅助化疗效果相似，药物包括芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、依西美坦等）、激素受体调节/降解剂（他莫昔芬、氟维司群等）等，与激素受体调节/降解剂相比，芳香化酶抑制剂作为首选药物具有更高的临床缓解率、放射反应率与保乳手术率[11]。无手术需求的患者，新辅助内分泌治疗可用来进行肿瘤降期并控制疾病进展[10]。绝经前HR阳性HER2阴性乳腺癌患者需要内分泌治疗时，芳香化酶抑制剂与激素受体调节/降解剂联合应用，不良事件发生率明显高于他莫昔芬单药治疗，因为芳香化酶抑制剂有更大的卵巢抑制作用，此时应首选他莫昔芬单药治疗[12]。但ASCO指南不建议绝经前的HR阳性HER2阴性乳腺癌患者临床常规给予新辅助内分泌治疗[10]。

Luminal型（HR阳性）乳腺癌患者对内分泌治疗较敏感，但2005年St.Gallen共识认为，HR表达率低（1%～9%）的乳腺癌患者对内分泌治疗的反应存在不确定性，将低HR阳性与三阴性乳腺癌进行比较，结果显示二者非常相似，均有着较高的病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率和较低的生存率，因此，建议将低HR阳性患者纳入三阴性乳腺癌的治疗策略中[13]。

在决定新辅助治疗方案前有必要评估患者对新辅助治疗的反应，以减少不必要的治疗。有研究利用12基因或4基因分子评分（12-gene or 4-gene molecular score，MS）测定残余肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）来评估肿瘤对新辅助治疗的反应，结果显示，低MS肿瘤对新辅助化疗的敏感性低于新辅助内分泌治疗，而高MS肿瘤对新辅助内分泌治疗容易产生耐药，与较差的预后相关[14-15]。新辅助化疗后患者可行p53免疫组化检测评估预后[16]，目前因证据不足暂未应用于临床工作中。

1.2 HER2阳性乳腺癌

HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的15%～20%[9]，这类肿瘤生长较快且预后差，目前，已有针对HER2阳性乳腺癌的抗HER2靶向治疗药物上市，并取得明显的疗效。HER2基因常见的突变方式为扩增，临床多认为HER2基因突变与患者的预后相关，并成为HER2阳性乳腺癌的治疗靶点[6]。与传统辅助治疗相比，新辅助治疗可将HER2阳性乳腺癌患者的10年生存率提高至75%[17]。2021年ASCO指南推荐，对于淋巴结阳性或高危淋巴结阴性患者，应采用蒽环类和紫杉类或非蒽环类联合抗HER2药物（曲妥珠单抗）的新辅助治疗方案，且曲妥珠单抗可与帕妥珠单抗同时使用，有证据表明，双重抗HER2治疗可获得较高的pCR率[10,18]；T1aN0期和T1bN0期HER2阳性乳腺癌患者均不应常规给予新辅助化疗[10]。

目前已投入使用的HER2靶向药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等，联合化疗方案包括紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）方案、表柔比星+环磷酰胺+紫杉醇+曲妥珠单抗（AC-TH）方案、紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）方案等。Hassett等[19]比较“强化”方案[TCH+帕妥珠单抗（TCHP）方案、THP方案、THP+多柔比星+卡铂（THP+AC）方案）]及“降级”方案[紫杉醇+曲妥珠单抗（TH）方案、曲妥珠单抗-美坦新共轭复合物（ado-trastuzumab-emtansine，TDM-1）+帕妥珠单抗（TDM-1+P）方案]治疗HER2阳性乳腺癌的疗效，所有方案均具有良好的无进展生存率，且差异微小；但如果考虑经济因素，TDM-1花费最高，其次为TCHP方案、THP+AC方案、THP方案，TH方案花费最低；再考虑药物毒性作用，建议新辅助化疗以THP或TH方案开始，既可降低成本，又可在一定程度上避免药物不良反应，且TH方案是最具有成本效益的治疗方案[19]。

无论随访时间长短，化疗联合曲妥珠单抗均可提高pCR率、明显改善无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）。已有研究显示，DFS绝对改善范围为6%～11%，OS绝对差异为1.0%～2.5%[10,20]，且这个数值会随着肿瘤复发或患者死亡产生一定变化，但总体来看仍然存在，联合HER2靶向治疗仍然有益于单纯化疗方式。

已知蒽环类药物和曲妥珠单抗都有不同程度的心脏毒性，不良事件也逐渐被报道，综合疗效及不良反应等多种因素，国际标准将抗HER2治疗的时间定为1年。有研究探讨HER2阳性早期乳腺癌在增加1年的曲妥珠单抗治疗时间的受益风险比，结果显示，2年曲妥珠单抗治疗并没有比1年治疗更使患者受益，且增加了不良事件发生风险，再考虑到此类药物的经济成本，不建议增加1年曲妥珠单抗的治疗时间[21]。

1.3 三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌是一类高度侵袭性的恶性肿瘤，ER、PR、HER2均为阴性表达，约占所有乳腺癌类型的15%[9]，好发于年轻女性，易发生肝、肺、中枢神经系统转移，预后差[22]。由于三阴性乳腺癌的分子分型及IHC特点非常复杂，且缺少明确的治疗靶点，从内分泌治疗或分子靶向治疗中获益并不明显，所以化疗仍是首选的全身治疗方法[23]。三阴性乳腺癌的新辅助治疗近年来也取得了一定的进展。2021年ASCO指南推荐，淋巴结阳性和/或至少T1c期的三阴性乳腺癌患者应给予含蒽环类和紫杉醇新辅助治疗方案，cT1a或cT1bN0期的患者不建议在临床治疗中常规给予新辅助治疗[10]。

研究显示，3%～5%的乳腺癌患者存在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突变，由于BRCA1/2突变与多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]均主导DNA损伤修复过程，因此，BRCA1/2突变易导致三阴性乳腺癌患者的肿瘤基因不稳定，同时抑制PARP可促进这种不稳定[24]，从而猜测PARP抑制剂（如奥拉帕尼）可加速肿瘤细胞死亡，对三阴性乳腺癌有一定作用。随后有研究显示，PARP抑制剂治疗转移性三阴性乳腺癌颇有成效[22]。DNA损伤铂试剂（如卡铂、顺铂等）同样能加速肿瘤细胞死亡，联合铂试剂或可提高PARP抑制剂的疗效，这一想法也得到了初步认可[10]。

2017年，Robson等[25]证实，与标准治疗相比，奥拉帕尼可明显延长HER2阴性转移性乳腺癌和BRCA突变患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）（HR=0.58，7.0个月vs4.2个月）。在此研究的基础上，美国食品药品管理局（FDA）批准PARP抑制剂奥拉帕尼用于三阴性乳腺癌亚型的治疗。在新辅助治疗中加入卡铂，可提高患者的pCR率，但没有对DFS和OS长期随访结果的确切报道，再加上3级和4级血液系统不良事件的发生率较高，使用铂试剂前应先评估患者状态及治疗获益[10]。

除上述治疗外，免疫抑制剂对三阴性乳腺癌的作用也不断被证实。在三阴性乳腺癌中，程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）主要在浸润性肿瘤的免疫细胞上表达，并且可抑制抗肿瘤免疫应答，因此，猜测抑制程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）或PD-L1或许也可用于三阴性乳腺癌的治疗，随后免疫治疗药物联合传统化疗对PD-L1阳性肿瘤患者的作用也被证明[26-28]，如阿特珠单抗或派姆单抗联合紫杉醇方案，但由于证据不足，ASCO指南不建议对早期三阴性乳腺癌患者常规给予免疫抑制治疗[10]。

与非三阴性乳腺癌患者相比，三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗有更高的pCR率，但新辅助化疗后有肿瘤残留患者的OS和复发后生存期比非三阴性乳腺癌患者更短，尤其是化疗后的前3年，除本身的分子生物学行为外，还可能与非三阴性乳腺癌患者可以从内分泌治疗中获益有关[27]。

2 新辅助治疗的预后评估

2.1 新辅助治疗预后的替代终点

pCR是乳腺癌新辅助化疗患者预后的替代终点，提高pCR可降低复发率[29-30]。NSABP B-18研究将临床完全缓解（clinical complete response，cCR）作为替代终点，新辅助治疗后达到了cCR而没有实现pCR的患者仍可能出现转移，因此推测达到pCR的患者更能减少远处转移[31]。接下来的B-27研究证明了这一点，pCR可以作为DFS和OS的独立预测因子，将pCR作为新辅助治疗的替代终点，可以更好地提示预后，改善患者的DFS和OS[32]。新辅助治疗结束后通过手术病理标本评估pCR情况来评估肿瘤转移或复发的可能，为患者的进一步治疗提供参考。

2.2 新辅助治疗后手术标本的病理学评估

新辅助治疗后，准确评估肿瘤的病理反应非常重要。主要参照《乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识（2020版）》[33]进行评估，具体包括标本规范取材及病理学评估、治疗效果的病理评估系统。

2.2.1 标本规范取材及病理学评估 结合术前标记及影像学技术判断瘤床，准确测量残余肿瘤的大小，必要时根据治疗前肿瘤所在部位将对应组织全部取材。病理学评估主要是评估原发灶内非肿瘤性乳腺组织及乳腺癌组织实质及间质的改变以及浸润性癌的组织学分级；观察有无残存的脉管内肿瘤；评估切除标本的切缘情况，保乳标本的切缘采用垂直切缘放射状取材或切缘离断取材。在淋巴结取材方面，仔细寻找以尽可能发现更多的淋巴结，必要时可将腋窝纤维脂肪组织取材送检，评估淋巴结的治疗后反应。

2.2.2 治疗效果的病理评估系统 不同的评估系统多将治疗后反应分为pCR和非pCR两大类；而对于非pCR患者，不同的评估系统会按缓解程度进一步分类。pCR是预后的替代终点，定义为乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结无肿瘤细胞，新辅助治疗后仅残余乳腺脉管内肿瘤或仅淋巴结内残余浸润性肿瘤细胞均不能诊断pCR。按照国内病理界的工作情况及国际乳腺协作组的推荐，本文建议用以下3个评估系统分别对新辅助治疗疗效进行评估：①美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）新辅助治疗后TNM分期（ypTNM分期），ypT以残余浸润癌的最大灶作为分期依据，若纤维化间质内散在多个病灶，则以其中浸润性癌的最大连续病灶作为分期依据；ypN以淋巴结残余转移癌的最大连续病灶作为分期依据，肿瘤累及范围及阳性淋巴结数目和部位等也会对分期产生影响；ypM以镜下是否存在远处转移为依据。根据ypT、ypN和ypM的不同组合，将新辅助治疗后的肿瘤归入不同的ypAJCC分期（0～Ⅳ期）。②RCB评估系统，根据原发灶残余肿瘤范围、残余肿瘤的细胞密度、原位癌所占比例、阳性淋巴结数目和淋巴结残余转移癌最大径5项参数，参照网络计算器（www.mdanderson.org/breastcancer）获得RCB指数及对应的RCB级别，0级指pCR，Ⅰ级指少量肿瘤残余，Ⅱ级指中等量肿瘤残余，Ⅲ级指广泛肿瘤残余。③Miller-Payne系统，该系统将治疗前空芯针穿刺标本与治疗后的手术病理检查结果进行比较，主要针对新辅助治疗后乳腺原发灶残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估，共分为5级，1级指浸润肿瘤细胞无改变或仅个别肿瘤细胞发生改变，肿瘤细胞数量总体未减少；2级指浸润肿瘤细胞轻度减少，但总体数量仍高，肿瘤细胞减少＜30%；3级指浸润肿瘤细胞减少30%～90%；4级指浸润肿瘤细胞减少＞90%，仅残存散在小簇状肿瘤细胞或单个肿瘤细胞；5级指原肿瘤瘤床已无浸润肿瘤细胞，但可存在导管原位癌。

3 小结与展望

总体来讲，根据乳腺癌的分子分型决定是否需要新辅助治疗以及选择合适的治疗方案。HR阳性HER2阴性乳腺癌患者可常规给予新辅助治疗，目前无最佳治疗方案，与辅助化疗方案类似，常用蒽环类和紫杉类；绝经后患者可选择新辅助内分泌治疗，首选芳香化酶抑制剂；绝经前患者不推荐使用新辅助内分泌治疗，若有必要进行新辅助内分泌治疗时首选激素受体调节/降解剂。HER2阳性乳腺癌患者淋巴结阳性或高危淋巴结阴性建议行抗HER2联合化疗的新辅助治疗，首选THP及TH方案；T1aN0期和T1bN0期患者则不推荐新辅助治疗或抗HER2治疗。三阴性乳腺癌患者除T1a期或cT1bN0期患者外，新辅助治疗可作为首选，药物首选PARP抑制剂；卡铂需在权衡药物毒性后加入新辅助治疗方案；免疫抑制剂不建议用于治疗早期三阴性乳腺癌。

乳腺癌的新辅助治疗虽然取得了较大进展，但仍有不足，HR阳性HER阴性乳腺癌缺乏最优的新辅助化疗方案；抗HER2药物昂贵且目前标准使用时间长达1年；三阴性乳腺癌的恶性程度高且预后差，与其他类型乳腺癌相比，现有治疗方案仍没有办法提高三阴性乳腺癌患者的pCR。这些均需要在今后研究中探索，进一步完善乳腺癌新辅助治疗机制。