脂肪肉瘤的研究进展△

王雪，于胜吉

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院骨科，北京 100021

软组织肉瘤是一种极为罕见的恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的1%以下[1]。由于肿瘤起源于中胚层，且大多数起源于结缔组织、肌肉组织、脂肪组织、神经组织及血管淋巴组织，因此软组织肉瘤具有较大的异质性[2]。根据世界卫生组织（WHO）分型，软组织肉瘤有超过100种亚型。尽管组织学分型庞大复杂，大部分软组织肉瘤的生物学行为可以根据肿瘤的大小、发生部位和组织学分级进行评估[2]。

脂肪肉瘤是一类由分化程度及异型程度不等的脂肪细胞组成的恶性肿瘤，约占软组织肉瘤的20%，是成人最常见的软组织肿瘤之一[3-5]。脂肪肉瘤根据组织学特征通常分为4种类型：高分化脂肪肉瘤/非典型性脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液性/圆形细胞性脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤。第7版Enzinger and Weiss's soft tissue tumors[3]及第4版WHO classification of tumours of soft tissue and bone[6]认为脂肪肉瘤中有一小部分表现出混合性特征，将这类归为混合性或难以分类的脂肪肉瘤。

手术是目前治疗软组织肉瘤的主要手段，但由于软组织肉瘤周围多存在由细胞碎片、炎性细胞和潜在肿瘤组织构成的假包膜[2]，因此大多数软组织肉瘤具有侵袭性生物学行为，在手术切除后仍有复发及转移的风险，其中通过血行转移发生的肺转移占大部分，而通过淋巴结转移则相对少见。不同分型的脂肪肉瘤在肿瘤学行为、组织学行为上并不相同，Ghadimi等[7]研究表明，高分化脂肪肉瘤的级别较低，转移潜能也较低，而黏液性/圆形细胞性脂肪肉瘤的级别较高，且转移潜能也较高。不同的原发部位会影响脂肪肉瘤的治疗模式和预后，大部分脂肪肉瘤发生在四肢，其中10%～15%发生在腹膜后[8-9]。由于腹膜后脂肪肉瘤常常难以达到切缘阴性，因此单纯手术切除后局部复发率较高[10]。近年来，关于脂肪肉瘤的基础研究和临床研究不断涌现，分子学检测为临床靶点研究和药物靶向治疗提供了新思路，临床研究也在分子靶向药物治疗、辅助放疗及辅助化疗等方面取得了一定进展。本文就脂肪肉瘤的基础研究和临床研究进展进行综述。

1 脂肪肉瘤的基础研究

近年来，脂肪肉瘤的基础研究成果不断涌现，研究发现，高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤中存在染色体12q13-15扩增现象，而鼠双微体同源基因2（mouse double minute 2，MDM2）被认为是其中的代表性诊断基因[11-12]。Bill等[13]研究证实，MDM2的扩增数目与去分化脂肪肉瘤的复发时间有关，在接受系统治疗的患者中，MDM2的扩增数目与总生存率有关；且MDM2基因的扩增会导致p53基因的泛素化和降解，MDM2基因抑制剂也被认为是潜在的靶向药物。实验室合成的小分子MDM2抑制剂SAR405838被证实可以恢复p53通路，并最终导致细胞凋亡，是携带MDM2突变的脂肪肉瘤的潜在治疗药物[14]。有研究对原发性腹膜后脂肪肉瘤组织与正常脂肪组织基因表达的差异性进行分析，结果显示，脂肪肉瘤组织中有23个高表达微小RNA（microRNA，miRNA），15个低表达miRNA，高表达miRNA中不仅可能存在潜在的肿瘤标志物，还可能与肿瘤的发生机制相关[15]。同时，相关研究也证实了潜在的脂肪肉瘤靶点受体，如AXL受体酪氨酸激酶（AXL receptor tyrosine kinase，AXL）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）、核输出蛋白 1（exportin 1，XPO1），蛋白/酶类如热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1B（dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1B，DYRK1B），信号通路类如类固醇受体辅助活化因子（steroid receptor coactivator，SRC）通路、局部黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）通路、Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated coiledcoil containing protein kinase，ROCK）通路等[16]。这些潜在靶点受体在实验室的相应研究中表现出较好的效果，阻断后能有效抑制脂肪肉瘤细胞系的生长。Wang等[17]对脂肪肉瘤干细胞表面特异性标志物进行研究，结果发现，当敲除特异性标志物时，脂肪肉瘤的生长可得到抑制。研究发现，脂肪肉瘤干细胞表面存在特异性标志物，这些标志物可能为靶向治疗提供新的依据[18]。

2 脂肪肉瘤的临床研究

学者们针对脂肪肉瘤的化疗、放疗及分子靶向药物治疗等进行了探索，其中新辅助放疗和分子靶向药物治疗的相关研究成果成为近年来的研究热点。

在化疗方面，对于晚期、不可手术切除的或已发生转移的脂肪肉瘤，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准艾日布林和曲贝替定作为治疗药物。在一项有关艾日布林的Ⅱ期临床试验中，47%的去分化脂肪肉瘤患者完全或部分缓解，约45%的多形性脂肪肉瘤或黏液性脂肪肉瘤未继续进展[19]。曲贝替定在一项Ⅲ期临床试验中取得了满意的疗效[20]。Grosso等[21]对51例脂肪肉瘤的回顾性研究提示，曲贝替定单药治疗后患者的客观缓解率可达51%，6个月无进展生存率为88%。而对于可进行手术的脂肪肉瘤患者，多项研究表明，术前和术后化疗未带来明显的生存获益，但能够有效降低局部肿瘤复发率[10,22-23]。

软组织肉瘤患者术前可采用体外放射治疗，总剂量为50.0～50.6 Gy，常规分割25～28次，每次1.8～2.0 Gy，在5～6周内完成，与单纯手术治疗相比，手术联合术前体外放射治疗可提高局部控制率[22]。美国癌症数据库中的一项研究证实，1908例接受手术治疗的腹膜后脂肪肉瘤患者生存时间的延长与新辅助放疗有关，中位生存时间可延长至129.2个月；在肿瘤侵犯邻近器官的患者中，与未接受新辅助放疗的患者相比，接受新辅助放疗的患者中位生存时间显著延长[10]。Haas[22]的研究对手术联合放疗组与单纯手术组腹膜后软组织肉瘤患者的长期预后进行比较，结果发现，手术联合放疗组患者的5年生存率高于单纯手术组。Haas等[23]对8个中心的607例腹膜后原发性脂肪肉瘤（均为高分化脂肪肉瘤或去分化脂肪肉瘤）进行分析，结果发现，手术联合放疗组、单纯手术组患者的8年局部复发率分别为11.8%、39.2%，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组患者的远处转移率和总生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。也有其他研究提示，高分化脂肪肉瘤患者术后局部放疗不能降低局部复发率[24]。由于欧洲癌症研究和治疗中心的软组织和骨肿瘤前瞻性试验正在进行中，目前仍然缺少大样本、前瞻性的临床研究证实辅助性放疗是否能给患者带来生存获益。术前放疗与术后放疗相比，在降低不良反应（如纤维化、水肿和关节僵硬）发生率方面显示出优势，但术前放疗的主要劣势是会对术后切口愈合产生影响[25]。在一项针对黏液性脂肪肉瘤的Ⅱ期临床试验中，Lansu等[26]证实36 Gy的术前放射剂量在肿瘤局部控制上可取得满意的效果，并可降低术后伤口并发症发生率及其他不良反应。

在靶向药物治疗方面，近年来，随着基础研究的进一步推进及人们对肿瘤生物学行为的认识，国内外涌现出一批靶向药物作用于脂肪肉瘤的研究，如多靶点酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂等。一项临床试验将36例原发性腹膜后脂肪肉瘤患者和20例脂肪瘤患者分别作为试验组和对照组，试验组服用甲磺酸阿帕替尼（一种VEGFR抑制剂），结果显示，脂滴包被蛋白1（perilipin 1，PLIN1）的表达与甲磺酸阿帕替尼的治疗效果呈负相关，PLIN1可作为口服甲磺酸阿帕替尼靶向治疗的生物学参考靶标[27]。新型XPO1抑制剂塞利尼索（Selinexor）在两项临床研究中均取得了良好的治疗效果，18例脂肪肉瘤患者中14例患者获得生存获益[28-29]，但更多的靶向治疗方案仅在实验室得到验证，还需要临床研究数据的支持。

3 小结

综上所述，不可手术切除的脂肪肉瘤预后较差，复发率较高，全身治疗效果仍不理想。根据不同患者的分子遗传学特点及潜在靶点，按照个体化综合治疗的原则不断探索前进，脂肪肉瘤的基础研究为临床研究提供了很多思路。这些基础研究和临床研究为脂肪肉瘤的可能治疗模式提供了新思路。但手术结合放疗、化疗、靶向药物治疗的具体方案还需要临床大样本、循证医学证据进行分析，为临床实践提供支持。