泛素特异性蛋白酶22与多系统肿瘤的研究进展△

李雪雪，卫旭东，张静婧

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000

2甘肃省人民医院耳鼻咽喉头颈外科，兰州 730000

3甘肃中医药大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科，兰州 730000

随着治疗手段的多样化，近年来，肿瘤患者的临床治愈率显著提升，但由于肿瘤的异质性和复发的特点，其仍是全球第二大死亡原因[1]。肿瘤细胞不受控制的增殖和异常蛋白质的快速积累是肿瘤发生发展的重要原因。因此，及时降解这些底物对肿瘤细胞的生长和存活至关重要[2]。有学者提出了蛋白酶体在肿瘤进展中的作用，并发现蛋白酶体是降解80%～90%功能失调蛋白质并防止其在细胞内积聚的重要组成部分[3]，且蛋白酶体的异常激活已在各种类型的肿瘤中被广泛观察到[4]。泛素特异性蛋白酶22（ubiquitin specific peptidase 22，USP22）作为蛋白酶体家族成员及重要的干细胞标志物[5]，已被提议作为肿瘤治疗的新靶点[6]。本文通过对USP22与各系统肿瘤的关系进行综述，以提供有关肿瘤治疗和干细胞研究的新思路。

1 USP22的生物学特性

迄今发现人类基因组编码了90多种去泛素化酶，可被分为5个不同的家族，USP家族是其中最大的组成成员，USP22为USP家族成员之一[7]。USP22位于人17号染色体上，编码525个氨基酸，分子量约为60 kD。USP22是乙酰转移酶复合体（acetyltransferase complex，SAGA）的一部分，催化从组蛋白H2A和H2B中去除单泛素化，从而调节基因转录[8]。USP22也被认为是一种肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）标志物[5]，阻滞细胞周期和细胞生长，干扰其蛋白质合成，将成为一个抗肿瘤新靶点。作为正常干细胞向CSC恶变的关键调节分子，USP22可能成为一个新的诊断肿瘤侵袭性的有效指标，在肿瘤进展和恶变中表现出重要功能[9]。

2 USP22与各系统肿瘤的关系

2.1 消化系统

消化系统恶性肿瘤是常见的肿瘤，由于早期诊断率较低，大多数患者在诊断时已到晚期，往往错过了最佳的手术窗口，因此，有必要探索新的生物标志物，以促进临床诊断和治疗[10]。研究表明，USP22在胃癌（gastric cancer，GC）的发生和进展中起着重要作用，USP22的表达与肿瘤大小、分期及转移呈正相关，与肿瘤分化和预后呈负相关，敲除USP22基因可抑制GC细胞的体外增殖、迁移和侵袭能力，并可诱导GC细胞凋亡[11]。Tang等[12]通过实验证实USP22在肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）组织中高表达，且USP22高表达是HCC患者预后的独立危险因素，对HCC患者术后无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）和总生存率的评估价值较高。Ling等[13]观察发现，缺氧环境下肿瘤蛋白53（tumor protein 53，TP53）依赖于缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）抑制USP22的表达，因此，USP22、HIF-1α和TP53之间的反馈环可能是TP53突变HCC患者潜在的治疗靶点。Bai等[14]发现胰腺癌中USP22的表达可促进肿瘤细胞的生长，同时证明USP22可通过促进双特异性酪氨酸调节激酶1A（dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A，DYRK1A）的表达来促进胰腺癌细胞的生长，这项研究为开发新型胰腺癌分子靶向治疗药物提供了新思路。Li等[15]评估了USP22作为胰腺癌肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）调节剂的作用，结果表明，USP22通过与SAGA转录共激活剂复合物的去泛素酶模块结合来重塑肿瘤细胞转录，增强对免疫浸润和免疫治疗的敏感性。

2.2 呼吸系统

在过去十年中，呼吸系统肿瘤的新发病例和死亡病例有所增加，也是全世界肿瘤相关死亡的主要原因[16]。为寻求有效的治疗方法，许多学者致力于分子治疗的研究。Yun等[17]分选出了CD133+肺癌干细胞（lung cancer stem cell，LCSC），采用蛋白质印迹（Western blot）法和顺铂诱导实验比较USP22及其相关基因的表达水平在LCSC和非LCSC之间的差异，并使用短发夹RNA（short hairpin RNA，shRNA）慢病毒敲低了LCSC中USP22的表达水平，验证了敲低USP22表达后的情况，结果表明，USP22在LCSC中的表达高于非LCSC，USP22可能通过调控组蛋白H2B的泛素化水平，调节LCSC对顺铂的敏感性。Xu等[18]研究发现，miRNA-30e-5p可以下调USP22的表达，从而抑制肺癌的进展。研究发现，USP22可促进细胞的恶性转化，进行细胞周期调控及基因转录调控，并提出USP22小干扰RNA可抑制肿瘤细胞生长，并降低肿瘤相关高表达基因的水平，USP22可能代表未来诊断和治疗的新靶点[19]。

2.3 神经系统

中枢神经系统肿瘤是最致命的肿瘤之一，具有高发病率、病死率、增殖和侵袭特性[20]。Qiu等[9]研究证实，B淋巴瘤莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1（B-cell specific moloney leukemia virus insertion site 1，BMI1）是一种强大的胶质瘤干细胞（glioma stem cell，GSC）标志物，USP22和BMI1相互调节一系列参与胶质瘤干性的基因，促进胶质瘤的发生。同时研究还发现沉默USP22降低了GSC的干性和增殖能力，并增加了其对缺氧的凋亡，由HIF-1α耗尽引起的GSC增殖和干性的显著降低被USP22或BMI1的过表达所抵消[21]。Liang等[22]研究发现，胶质瘤中USP22蛋白水平与复发时间、不良预后、远处转移和治疗失败明显相关，为胶质瘤的治疗提供了新策略。Qu和Liu[23]研究发现，USP22的表达水平与神经母细胞瘤（neuroblastoma，NBL）的临床分期及淋巴结转移有关，后采用siRNA技术沉默USP22基因在NBL中的表达，检测到USP22基因沉默后NBL细胞增殖受到抑制的情况，该结果提示USP22可进一步提高患者生存率。

2.4 内分泌系统

内分泌系统肿瘤是起源于专门的激素分泌细胞的肿瘤，可为散发性肿瘤，也可为一些遗传因素所致的肿瘤，表现为综合征或非综合征性疾病[24]。甲状腺癌（thyroid carcinoma，TC）是一种常见的内分泌恶性肿瘤，研究表明，TC新生物标志物的发现显著提高了对TC分子发病机制的理解，从而为TC患者提供了更个性化的治疗[25]。Zhao等[26]研究发现，USP22在TC组织中的表达水平升高，与TC患者的肿瘤大小、囊外浸润、临床分期和预后呈正相关。Zhao等[27]研究证实miRNA-101靶向USP22可成为治疗TC的重要作用位点，为TC的治疗和预后提供了新靶点。Wang等[28]研究发现，USP22作为调节雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）的新型共调节剂，具有促进乳腺癌发展和内分泌抵抗的作用。Prokakis等[29]首次证明USP22是小鼠和人类人表皮生长因子受体2驱动的乳腺癌（human epidermal growth factor receptor 2-driven breast cancer，HER2-BC）模型中致瘤特性所必需的，靶向USP22活性的治疗策略可能增强肿瘤细胞对治疗的敏感性，并且为HER2-BC提供一种新颖有效的治疗方法。

2.5 运动系统

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）是青少年骨骼系统发病率最高的原发性恶性肿瘤，约占骨肿瘤的56%，具有很高的侵袭和转移倾向[30]。近年来，随着手术方式的改进和化疗的应用，患者的RFS大幅度提高，但病死率仍很高[31]。Zhang等[32]研究证实了USP22在OS中的表达及主要作用。Liu等[33]研究发现，miRNA-140可通过直接靶向USP22抑制细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡，miRNA-140的过表达逆转了USP22在OS细胞中的影响，进而抑制了OS的恶性进展，为OS的分子靶向治疗奠定了理论基础。

2.6 循环系统

急性白血病（acute leukaemia，AL）是一种造血系统常见的恶性肿瘤，其发病率、复发率高，预后差。研究表明，白血病的发病进程是多种信号分子及通路共同作用的结果[34-35]。Melo-Cardenas等[35]研究发现，USP22通过积极调节AL干细胞的蛋白质稳定性和促进相关靶基因的表达而发挥去泛素酶作用，揭示了USP22在RAS诱导的白血病中具有意想不到的作用，并为USP22在致癌作用中的功能提供了进一步的见解。Pan等[34]研究了AL中无名指蛋白220（ring finger protein 220，RNF220）的表达水平，发现RNF220的过表达促进了AL细胞的增殖，USP22蛋白水平在过表达RNF220的细胞中也提高，RNF220不能在不提高USP22蛋白表达的情况下增强细胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）的稳定性，表明RNF220是通过USP22促进CCND1蛋白的稳定，因此，研究USP22抑制剂对AL的治疗及预后具有重要意义。

2.7 泌尿系统

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，以透明细胞癌最常见，早期症状不明显，但1/3的患者就诊时已出现复发或转移，RFS极低[36]。Lin等[37]研究发现，RCC组织中USP22蛋白高表达，敲低USP22抑制了RCC的生长并下调了USP22蛋白表达水平，为RCC的诊断及治疗提供了新思路。Gennaro等[38]报道，USP22的消耗可阻断膀胱癌细胞周期进展，并抑制膀胱癌动物模型中的肿瘤进展，临床前研究表明，USP22和CCND1的表达水平在肿瘤患者中显著相关，联合应用靶向USP22与CCND1的抑制剂可能为治疗CCND1升高的膀胱癌患者提供一种方法。

2.8 生殖系统

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，尽管在早期发现和治疗方式方面取得了重大进展，但其高复发性仍然构成挑战[39]。近年来分子靶向治疗逐渐成为宫颈癌治疗的研究热点[40]。研究表明，USP22作为一种致癌基因，在许多肿瘤中表达上调，敲低USP22诱导了许多参与不同生理过程（如代谢过程）基因的表达差异，综合数据分析显示，USP22可与多个基因的启动子结合[41]。这些研究发现可能为USP22在宫颈癌发展过程中对基因表达的调节提供新的见解。

3 小结与展望

USP22是人类基因组编码的90多种去泛素化酶之一，是人类SAGA复合体的重要组成部分，通过对组蛋白H2A和H2B的去泛素化作用来调控下游基因的转录，进而调控肿瘤的发生、发展，被认为是致癌基因之一。近年来有不少学者对USP22参与各系统肿瘤的发生发展过程开展了深入研究，结果提示USP22作为一种新的生物标志物，为提高肿瘤患者的治疗效果提供了新的靶标。USP22在各系统相关肿瘤中均有表达，因此USP22的过表达可以作为肿瘤不良预后的标志，也可以作为一种重要的诊断标志物。本文通过综述USP22在各系统肿瘤中的表达，以期分析其与肿瘤发生发展的相关性，为肿瘤的治疗提供新的靶标。但其表达和致癌机制目前仍未明确，还需深入研究，为肿瘤的治疗提供更宽阔的领域。