前列腺癌雄激素剥夺治疗后心血管疾病风险研究进展

潘正盛，张正望

1. 淄博市中心医院泌尿外科，山东 淄博 255000；2. 复旦大学附属华东医院泌尿外科，上海 200040

前列腺癌是老年男性常见的恶性泌尿系统肿瘤，已成为全球男性肿瘤发病率第2 位的疾病，2018年新发病例约127.6 万，死亡约 35.9 万［1］。 近 10年来，前列腺癌已成为我国增长速度最快的肿瘤之一。 2020年我国新发前列腺癌病例约11.5 万，死亡约5.1 万，新诊断患者的中位年龄为72岁，高峰年龄为75 ～79岁；且前列腺癌的发病率与年龄密切相关， 50岁以上发病率呈指数增加， 70岁以上老年男性前列腺癌的发病率位居男性泌尿生殖恶性肿瘤的首位［2］。 雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）广泛应用于前列腺癌的治疗，尽管ADT 可以带来症状改善及生存延长的获益，但与其相关的不良反应及风险（如各类心血管疾病）也相应增加。 ADT 相关的非肿瘤性疾病已成为前列腺癌患者死亡的主要原因，其中心血管疾病位列其首［3］。 据统计，前列腺癌患者接受ADT 治疗后，因心血管意外事件而导致的死亡约占30%，远高于同龄普通老年男性人群［4］。 本文结合近期国内外临床研究的文献结果，对ADT 相关的心血管风险问题进行综述。

1 ADT 相关药物

手术去势简单、成本低，但可能给患者带来身心影响而较少采用。 药物去势应用广泛，临床上促黄体生成素释放素（gonadotrophin-releasing hormone， GnRH）激动剂（如亮丙瑞林）较GnRH 拮抗剂（如地加瑞克）应用更多。 近年来，新型内分泌治疗药物不断出现，包括CYP17 酶抑制剂（阿比特龙）和新型雄激素受体拮抗剂（恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺）等。

2 ADT 对糖、脂代谢的影响

ADT 治疗后会出现身体成分变化、胰岛素抵抗或脂代谢异常［5］。 低水平睾酮会降低胰岛素敏感性，胰岛素抵抗通常在ADT 治疗后3 个月就可出现，继而出现代偿性高胰岛素血症以维持血糖在正常范围，最终随着治疗时间的延长这种代偿机制失效，导致一些患者进展为2 型糖尿病。包含8 项研究的荟萃分析表明，ADT 增加了2 型糖尿病的发病风险，尤其是在治疗后的第1年，在接受GnRH 激动剂治疗的患者中2 型糖尿病的发病率约为11%，高于未接受治疗患者7.6%的发病率［6］。 ADT 治疗可导致总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白（high-density lipoprotein， HDL）升高，除HDL 外的其余脂蛋白水平升高均有可能增加心血管疾病的发病风险［7］。

3 ADT 药物相关心血管风险的真实世界研究

关于ADT 治疗与心血管不良事件的相关性一直存在争议，研究结论也不尽相同。 早期多项大型队列研究和荟萃分析显示， ADT 与心血管疾病的发病率和死亡率之间并无相关性［8］。 也有学者得出了相反的结论，主张ADT治疗与非致死性心血管疾病、致死性心肌梗死以及脑卒中呈正相关，放疗联合ADT 治疗后发生致死性心肌梗死的时间更短［9］。 另1 项纳入22 810例前列腺癌患者的大规模人群研究发现，与未接受ADT 治疗相比，接受至少1年ADT 治疗出现心血管不良事件的风险高20%［10］。

对于既往有心血管疾病、存在1 种或多种心血管危险因素的前列腺癌患者， ADT 与心血管疾病的发病率和死亡率密切相关。 通过纳入1 387例有心衰或心肌梗死病史的前列腺癌患者，回顾性队列研究显示ADT 与全因死亡率的增加有关（HR＝1.76），ADT 较非 ADT 者 5年的全因死亡率更高（22.70%vs11.62% ）［11］。 另 1 项纳入 26 959例前列腺癌患者的大型队列研究表明， ADT 增加了心血管疾病的风险（HR＝1.21），对于既往发生过2 次或以上心血管不良事件的患者，心血管疾病的风险会进一步升高（HR＝1.91）［12］。 此外，年龄 ＞75岁以及其他合并症也增加了心血管不良事件的发生率［13］。

目前更多的证据倾向于支持ADT 导致前列腺癌患者心血管疾病风险增加。 2010年，美国心脏协会、美国癌症协会和美国泌尿外科协会发表了联合声明，旨在使临床医师认识到ADT 与心血管不良事件之间的关联。 同年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）也发布了声明，要求在GnRH激动剂药物说明书上增加心血管疾病风险的安全警告。

目前， ADT 已被证实通过多种因素导致代谢综合征的发生，这些代谢方面的并发症加速了动脉粥样硬化的发展，最终导致心血管疾病的发生。 ADT 治疗可能增加瘦素，降低脂联素，这也会增加心脏风险。 研究显示，睾酮通过抑制单核细胞在血管内皮上的黏附和迁移，从而减少动脉粥样硬化的发生， ADT 治疗则减弱了睾酮的这种保护机制。 针对低睾酮男性的回顾性研究表明，睾酮替代治疗能够降低全因死亡率和心肌梗死的发生率［14］。

4 不同ADT 药物相关的心血管风险

4.1 GnRH 激动剂回顾既往的随机对照试验（randomized controlled trial， RCT），关于 GnRH 激动剂和拮抗剂之间的心血管风险差异逐渐被认识。 回顾性队列研究显示，接受GnRH 激动剂患者心血管不良事件的发生率高于Gn-RH 拮抗剂，在既往无心血管病史的患者中也观察到了同样的结果［15］。 Ⅱ期临床研究发现， 80例有心血管病史的前列腺癌患者经过1年治疗，接受GnRH 激动剂的患者心血管不良事件的发生率更高（20%vs3%）［16］。

Margel 等［17］通过观察脑钠肽（brain natriuretic peptide， BNP）、肌钙蛋白、D-二聚体和 C 反应蛋白的变化，比较GnRH 激动剂和拮抗剂治疗带来的不同心血管风险。结果表明，使用GnRH 激动剂的患者BNP 和肌钙蛋白较基线升高，与发生心血管不良事件的风险增加呈正相关。 同时，基线BNP ＞125 pg／mL 的患者中46%出现了心血管不良事件，而使用GnRH 拮抗剂的仅6%；基线肌钙蛋白＞0.14 μg／L 的患者中使用GnRH 激动剂的心血管风险更高（64%vs5%）。

GnRH 激动剂导致心血管不良事件增加的独特机制虽然尚不明确，但可能与睾酮波动、促卵泡素（follicle stimulating hormone， FSH）抑制以及免疫系统激活有关。 GnRH激动剂特有的睾酮波动现象可能是风险因素之一。 Gn-RH 激动剂通过对下丘脑-垂体-性腺轴施加负反馈来降低睾酮水平，但在治疗初期睾酮水平显著升高，可导致肿瘤出现进展，引起凝血异常，诱发心血管疾病的发生［18］。 通常GnRH 激动剂还需要和雄激素受体拮抗剂联合使用，这类药物被认为与心血管不良事件独立相关。 此外，在接受GnRH 激动剂治疗的患者中， FSH 水平抑制有限（降低55%）。 FSH 受体存在于血管内皮细胞中，促进细胞黏附分子的表达。 FSH 在细胞增殖、肥胖和脂肪分布中发挥重要作用，它可以加重血管内皮损伤，使脂肪重新分布，促进斑块形成，从而引起动脉粥样硬化。 FSH 水平升高也与心电图QTc 延长有关，这可能是导致患者心脏猝死风险增加的原因［19］。 最后， GnRH 激动剂可能直接影响免疫系统，导致动脉粥样硬化斑块不稳定。 体外实验表明， CD4 ＋T 细胞是动脉粥样硬化胶原代谢的关键驱动因子， GnRH 激动剂可促进动脉粥样硬化斑块中CD4 ＋T细胞增殖和白介素-2 受体表达，从而导致斑块坏死、破裂和血栓形成［20］。 为了更好地阐明GnRH激动剂和拮抗剂之间的心血管风险差异，细胞分子生理学机制还需要进一步研究。

4.2 GnRH 拮抗剂英国1 项纳入9 081例患者的队列研究显示，与GnRH 激动剂相比， GnRH 拮抗剂发生心血管不良事件的相对风险较低（HR＝ 0.39）［21］。 对多项 RCT 研究进行荟萃分析也发现， GnRH 激动剂和拮抗剂的心血管疾病风险存在差异。 其中，纳入5 项Ⅲ期RCT 的荟萃分析表明， GnRH 拮抗剂改善了患者的无进展生存期和总生存期，考虑总生存期的差异可能是由于GnRH 拮抗剂具有更少的心血管不良反应所致［22］。 另1 项大型荟萃分析纳入了8 项RCT，包括2 632例转移性前列腺癌患者，结果显示与GnRH 激动剂相比， GnRH 拮抗剂更少发生心血管不良事件，且总死亡率更低［23］。 对于具有心血管病史的人群，使用GnRH 拮抗剂心血管不良事件风险和死亡率降低40%［24］，心血管风险显著降低（HR＝ 0.44）［25］。

瑞卢戈利（Relugolix）是2020年底FDA 批准用于治疗前列腺癌的口服GnRH 拮抗剂， HERO 研究对瑞卢戈利和亮丙瑞林的心血管安全性做了对比，将主要心血管不良事件定义为非致死性心梗、非致死性卒中和任何原因导致的死亡，结果表明亮丙瑞林组的心血管不良事件发生率为6.2%，瑞卢戈利组为2. 9%，将心血管疾病的风险降低了54%；对于既往合并心血管疾病的患者，瑞卢戈利组的心血管不良事件发生率低于亮丙瑞林组（3. 6%vs17.8%）［26］。 尽管该研究存在随访时间较短（48 周）及研究设计不甚完善等局限性，但仍为GnRH 拮抗剂治疗合并心血管病史的前列腺癌患者提供了有力的证据。

PRONOUNCE 是首个以比较GnRH 激动剂（亮丙瑞林）和GnRH 拮抗剂（地加瑞克）心血管安全性为主要研究终点的研究，是肿瘤心脏病学又一重大进展。 该研究最初计划纳入900例患者，将前列腺癌合并心血管病史的患者随机分为2 组，分别接受亮丙瑞林和地加瑞克治疗。 主要研究终点是心血管不良事件，包括全因死亡、非致死性心梗和非致死性卒中等，由于新冠疫情的原因，参与者与事件数量较预期偏少，研究提前终止，总共纳入545例患者，1年内未观察到2 组心血管不良事件的差异，因此GnRH激动剂和拮抗剂在前列腺癌患者中心血管安全性的问题仍未得到完全解决［27］。

4.3 CYP17 酶抑制剂CYP17 酶抑制剂阿比特龙具有独特的心血管毒性机制，它通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，使醛固酮增加，导致液体潴留、高血压和低血钾。 此外，阿比特龙还与多种心血管不良事件的风险增加有关，包括缺血性心肌病、室上性心动过速、室性心动过速、心力衰竭和高血压。 另有研究表明，阿比特龙会导致包括BNP和肌钙蛋白在内的心肌标志物升高，既往有高血压病史的患者服用阿比特龙更容易出现心脏的并发症［28］。

4.4 新型雄激素受体拮抗剂恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺均属于新型雄激素受体拮抗剂，对 PROSPER、SPARTAN 和ARAMIS 3 项研究进行荟萃分析表明，使用这些新型药物显著增加了心血管疾病的发病率，发生高血压的相对危险度（relative risk，RR）分别为 1.213（阿帕他胺）、 1.452（达罗他胺）和 2.150（恩扎卢胺），发生心血管不良事件的RR分别为 4.466（阿帕他胺）、 2.710（达罗他胺）和 2.215（恩扎卢胺）［29］。 关于恩扎卢胺的荟萃分析显示，所有级别的心血管不良反应增加了36%［30］。 多项Ⅲ期RCT 的联合分析表明，与安慰剂相比，接受恩扎卢胺治疗的患者缺血性心脏病的发生率（包括心肌梗死和其他缺血性心脏病）也相应增加（6%vs2%）［31］。 有学者观察到使用恩扎卢胺患者的心电图表现为QTc 延长［32］；对45例使用阿帕他胺的去势抵抗性前列腺癌患者研究发现， QTc延长与阿帕他胺存在剂量关系，而有关达罗他胺的研究却未出现QTc 的明显延长，亦没有对发生心血管不良事件的警告［33］。 基于以上判断，新型雄激素受体拮抗剂之间可能存在心血管风险差异，这种差异潜在的机制尚不明确，对于使用恩扎卢胺和阿帕他胺的患者更需要密切随访，警惕心血管不良事件的发生。

5 结论

近年来，越来越多的证据支持ADT 导致前列腺癌患者心血管疾病风险增加，此类人群心血管安全性的问题应受到重视，但其发生机制尚不完全清楚，还需要更多的研究来阐明。 在初始治疗开始前应对患者个体进行有效评估，严格把握ADT 治疗指征，避免盲目使用。 在ADT治疗方案选择上，不断有新的研究表明GnRH 拮抗剂在保持相同疗效的同时，具有更低的心血管风险，因此对于心血管疾病高危人群应尽量使用GnRH 拮抗剂，同时使用恩扎卢胺和阿帕他胺的患者更需要密切随访，警惕心血管不良事件的发生。 泌尿科医师应与心血管科医师加强沟通合作，权衡肿瘤控制和心血管疾病风险的利弊，以取得治疗上的最大获益。 在ADT 治疗期间应定期评估代谢风险，如监测体质量指数、血压、血脂和血糖水平等，做好ADT 治疗1年内的相关筛查。 同时加强患者教育，积极进行生活方式干预（包括体育锻炼、减肥、改善饮食结构和戒烟等），必要时给予药物治疗（如降脂、降压药物，阿司匹林或胰岛素增敏剂等），以最大程度规避和减少心血管不良事件的发生。