中西医结合防治老年糖尿病肾病的研究进展

安晓宁，谭树凤，桂定坤

1. 上海交通大学医学院附属第六人民医院肾内科，上海 200233； 2. 上海交通大学医学院附属第六人民医院体检中心，上海 200233

慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）是全球主要健康负担之一， 2016年全球疾病负担研究（The Global Burden of Disease 2016 Study， GBD 2016）［1］结果显示，2016年全球有一千万余例死亡可直接归因于糖尿病导致的 CKD，较2006年增加了22.4%。 导致 CKD 的病因多种多样，而在全球范围内，糖尿病肾病（diabetic kidney disease， DKD）是 CKD 的主要原因，糖尿病导致 DKD 和ESRD 患者数量大幅增加。 根据美国肾脏病预后质量倡议（K／DOQI）指南，男性和女性的肾功能均随着年龄的增长而下降，在老年人群中，超过一半的受试者筛选出3 ～5 期CKD（GFR ＜60 mL／min／1.73 m2）［2］。 关于老年糖尿病人群中DKD 患病率的数据也各不相同。 据报道［3］，在爱尔兰共和国的老年人中， DKD 患病率为15.1%； 1 项名为ZODIAC-24 的研究发现，在年龄＞75岁的2 型糖尿病（diabetes Mellitus Type 2， T2DM）患者中，低 eGFR 的患病率为42%，蛋白尿的患病率为52%［4］。 国内1 项关于上海地区平均年龄为59.34岁的 T2DM 人群的横断面研究［5］显示， T2DM 患者中CKD 和蛋白尿的患病率分别为27.1%和 25.2%。

近年来，随着分子生物学的兴起，尤其是超高效液相色谱和质谱仪的应用，对中药的有效成分、功效和作用机制有了进一步的深入研究。 研究［6］表明，中药可作为DKD传统疗法的重要补充手段，尤其是中药与西药联合使用可显著提高DKD 的疗效。 本文从中成药联合西药、中药复方联合西药以及单味中药联合西药治疗老年DKD 等3 个方面对近年来中西医结合治疗在老年DKD 中的应用及可能机制进行阐述，以期为老年DKD 患者的临床诊疗提供理论依据。

1 中成药联合西药治疗老年DKD

中成药是指在中医药理论指导下，以中草药为原料，按规定的处方配伍和制剂标准，加工制成具有一定规格可直接服用的药物。

1.1 六味地黄丸六味地黄丸是1 种古老的中药制剂，包括6 种药材：地黄、山茱萸、山萸肉、山药、茯苓和泽泻。研究表明，六味地黄丸可改善DKD 患者的症状和体征，抑制红细胞醛糖还原酶活性，降低血液和尿液中的尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates， UAER）水平、β2-微球蛋白，而不影响血糖、血脂和平均动脉压［7］。 1 项对平均年龄为65.41岁的气阴两虚，脉络瘀结证的老年早期DKD患者的研究［8］发现，胰岛素联合六味地黄丸能够降低老年早期DKD 患者血清糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C 水平，改善肾功能，临床疗效较好。 另 1 项研究［9］表明，六味地黄丸联合依那普利可显著改善60岁以上老年DKD患者的肾功能，临床疗效优于单用中药或西药。 现代药理研究［10-12］表明，六味地黄丸可降低血糖、血压、蛋白尿，六味地黄丸中的地黄和山药可降低血糖，泽泻和茯苓具有较好的利尿作用，山茱萸和茯苓具有免疫增强作用，与胰岛素或依那普利配伍后两药协同增效，发挥更好的疗效。 网络药理学建立了关于六味地黄丸的“活性成分-靶点-通路”图，发现山柰酚以及槲皮素是该药主要化合物，靶点分子AKT、 NOS3、 IL6 等富集在通路 AGE-RAGE，该研究为探索六味地黄丸潜在的活性成分和作用机制提供思路和一定的理论基础［13］。

1.2 肾炎康复片肾炎康复片包括人参、西洋参、生地、山药、杜仲、黑豆、白花蛇舌草、土茯苓、白茅根、丹参、益母草、桔梗等中药材，具有益气养阴、补肾解毒、化瘀去湿的功效。 1 项关于平均年龄72.98岁的老年DKD 患者的研究发现，肾炎康复片与奥美沙坦联合应用改善血白蛋白、降低血尿酸、血肌酐及降低尿蛋白的作用显著优于单用中药或西药，表明两药联用能有效改善老年DKD 患者的肾功能，且具有较好的安全性［14］。 此外，肾炎康复片与替米沙坦联用可明显降低老年DKD 患者（平均年龄为65.1岁）尿微量白蛋白及尿微量白蛋白／尿肌酐比值、24 h 尿蛋白定量等指标，改善肾功能［15］。 肾炎康复片中的西洋参可减少尿蛋白、改善肾功能，丹参、益母草可改善肾脏微循环，减轻肾脏纤维化，与西药联用后起到协同作用，改善症状，延缓疾病进展［16-18］。 网络药理学研究表明，肾炎康复片可能通过STAT3、 MAPK3、 JUN 等关键靶点参与DKD进程［19］。

1.3 渴络欣胶囊渴络欣胶囊由黄芪、太子参、女贞子、水蛭、枸杞子、大黄等6 味中药加工制备而成，具有益气养阴、活血化瘀的功效。 研究［20］表明，渴络欣胶囊联合常规西药可有效减少蛋白尿，改善血脂代谢，保护肾功能，两药联用能起到联合增效的作用，具有良好的安全性。 1 项关于老年DKD 患者的研究［21］表明，渴络欣胶囊联合氯沙坦钾治疗老年DKD 患者具有良好的治疗效果， 可明显改善血糖、肾功能、蛋白尿以及炎症指标，疗效优于常规西药治疗。 药理研究［22-23］表明，渴络欣胶囊中的黄芪、大黄可抑制氧化应激，水蛭可改善血液流变学指标，促进肾脏血液循环，太子参、枸杞可促进细胞外基质沉积，保护肾小管基底膜，与西药联用后多途径发挥肾脏保护作用。

1.4 甘地胶囊甘地胶囊包括黄芪、黄芩、地黄、余甘子、益母草、山茱萸、僵蚕、槐米等8 味中药材，该药可清热凉血、祛痰理气、滋阴益气等。 1 项关于平均年龄为59.83岁的DKD 患者的研究［24］表明，甘地胶囊联合常规西药治疗（胰岛素、氯沙坦钾片、硝苯地平等）改善老年DKD 患者肝肾功能以及炎症因子的能力显著优于常规西药治疗。 通过对口服甘地胶囊的大鼠血浆分析鉴定的研究［25-27］发现，黄芩苷和汉黄芩苷是甘地胶囊的有效成分，二者可改善糖尿病肾病大鼠肾损伤及肾纤维化，抑制炎症反应，与西药发挥协同作用，以提高疗效。

1.5 复方血栓通胶囊复方血栓通胶囊由三七、黄芪、丹参以及玄参4 味中药组成，具有扩张血管、改善血液循环的作用［28］。 研究［29］表明，复方血栓通胶囊与降糖、降压、降脂等常规西药联用可有效改善早期DKD 患者肾脏功能，减轻足细胞损伤，减少Nephrin 蛋白丢失，有助于延缓肾病进展。 在维持性透析的老年DKD 患者中，复方血栓通胶囊可显著改善肾功能，抑制炎症反应，改善氧化应激，其药理作用可能与抑制NF-κB、降低炎症反应、缓解氧化应激及维持Th1／Th2 动态平衡状态有关，与西药联用后发挥协同作用［30］。

1.6 丹蛭降糖胶囊丹蛭降糖胶囊由生地黄、泽泻、太子参、水蛭、菟丝子、牡丹皮等中药材组成，具有活血通络、益气养阴的作用。 对丹蛭降糖胶囊系统性评价表明，丹蛭降糖胶囊可降低尿蛋白、改善肾脏功能［31］。 对60岁以上老年DKD 患者的研究表明，丹蛭降糖胶囊与常规西药联用可降低血糖，改善肾功能［32］。 药理研究［33-36］表明，丹蛭降糖胶囊中的牡丹皮可防治内皮细胞损伤，水蛭可抗炎、抗增殖，延缓肾小球硬化，泽泻可预防肾小球浸润、肾小管变性，多途径调控炎症、氧化应激、凋亡与损伤等，与西药联用后进一步提高疗效。

2 中药复方联合西药治疗老年DKD

中药复方是由2 种以上单味中药按照中医辨证论治、理法方药的原则，依照君臣佐使配伍组成的临床有效方剂。

2.1 糖肾方糖肾方由黄芪、生地黄、卫矛、大黄、枳壳、三七和山茱萸7 位中药组成。 1 项多中心随机双盲临床研究［37］发现，与常规治疗相比，糖肾方在降低老年DKD 患者大量蛋白尿以及改善eGFR 方面具有良好的疗效。 分子学研究［38］表明，糖肾方可改善DKD 大鼠模型的肾脏纤维化，降低炎症水平，可能的机制为抑制 NF-κB 以及 TGF-β／Smad3 通路［39］。 而在 db／db 小鼠中，可能通过调节 JAK／STAT／SOCS 通路降低蛋白尿水平。 通过液相色谱-质谱联用技术证实，莫诺苷为糖肾方小鼠灌胃后的血清单体化合物，其主要来源于山茱萸。 药理研究［40］表明，莫诺苷具有抑制炎症反应、改善微循环、调节氧化应激及抑制细胞凋亡等作用，多方面发挥肾脏保护作用，与西药联用后进一步提高疗效。

2.2 参芪地黄汤参芪地黄汤由太子参、黄芪、山药、山茱萸、天花粉、生地和黄连等多味中药材制成，具有清热解毒、活血化瘀以及补气益肾的功效。 名中医卜献春教授认为，老年DKD 的病位在脾肾，核心病机是本虚标实，治疗上补虚泄浊为宜。 临床针对于气阴两虚的患者应给予益气养阴疗法，使用参芪地黄汤加减［41］。 研究［42］发现，参芪地黄汤联合常规西药治疗可能存在协同作用，可有效降低老年DKD 患者血糖水平，有效修复老年DKD 患者的肾脏功能，降低蛋白尿。 此外中西药联用可起到活血化瘀的作用，显著降低患者血清KIM-1、 VEGF 水平，未见不良反应。 参芪地黄汤联合甘精胰岛素能够有效控制老年DKD患者的血糖水平，安全平稳降糖，改善尿微量白蛋白、尿微量白蛋白／尿肌酐和临床症状。 现代药理研究［43-44］表明，参芪地黄汤中的黄芪可抑制肾小球硬化，降低尿蛋白，提高血浆蛋白水平，地黄可改善肾小球足突融合，山药可抑制细胞凋亡调节肾脏微环境，诸药合用，共同发挥肾脏保护作用，与西药联用后可进一步提高疗效。 基于网络药理学方法的研究筛选出参芪地黄汤的多个活性成分可能通过作用于AGE-RAGE、 MAPK、 IL-17 等信号通路，参与调节 NOS2、 PTGS1、 PTGS2 等多个 DKD 的疾病靶点［45］。

2.3 黄芪桂枝五物汤黄芪桂枝五物汤由黄芪、桂枝、红花、生姜、大枣、鸡血藤、赤芍等中药材组成，具有活血化瘀、补肾健脾、益气养阴的功效。 黄芪桂枝五物汤可用于多种肾脏疾病，如糖尿病肾病、 IgA 肾病、狼疮性肾炎等［46］。 研究表明，黄芪桂枝五物汤联合常规西药治疗可明显改善早期DKD 患者的临床症状及肾功能，疗效优于单用西药疗法［47］。 对老年 DKD 患者的研究［48］发现，黄芪桂枝五物汤联合西药治疗改善血脂及肾功能的疗效优于单用西药治疗；通过检测老年DKD 患者外周血mRNA，研究［49］发现其作用机制可能与降低TGF-β 基因表达调控区甲基化水平有关。 药理研究［50］表明，黄芪桂枝五物汤可改善微循环，减少血管内皮损伤，抑制炎症反应等，与西药联用可提高疗效。

3 单味中药联合西药治疗老年DKD

随着中药制剂的现代化发展以及在DKD 治疗中的应用，药理学的复杂性难以区分其确切的潜在机制，并且为了避免不良反应，单味中药在DKD 治疗中的前景越来越大，其比中药制剂更适合阐明DKD 的确切作用机制。

3.1 黄芪黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，味甘，性微温，具有益气补血的功效。 黄芪有多种剂型，如煎煮液、提取物、颗粒剂和注射剂等。 1 项包含66 项研究［51］的荟萃分析表明，在常规使用 ACEI 或ARB 基础上应用黄芪制剂可有效降低DKD 患者蛋白尿和血肌酐水平。 对于老年DKD 患者，黄芪注射液与替米沙坦或厄贝沙坦联用可显著提高肾功能、改善微循环障碍、调节氧化应激、降低结缔组织生长因子等［52-53］。 黄芪具有多种药理作用，黄芪甲苷被认为是其主要活性成分，可抑制高糖环境中的足细胞和肾小管上皮细胞凋亡，抑制炎症反应，改善系膜细胞增殖和肾脏纤维化进展［54-55］，与西药合用后协同发挥肾脏保护作用。

3.2 黄蜀葵花黄蜀葵花为锦葵科植物黄蜀葵的花朵，甘，寒。 由单味中药黄蜀葵花的提取物制成黄葵胶囊，具有清利湿热和解毒消肿的作用。 黄葵胶囊在DKD 的治疗中疗效显著。 1 项包含29 项研究的荟萃分析表明，与单用ACEI 或ARB 类药物相比，黄葵胶囊与ACEI 或ARB 类药物联用能明显降低24 h 尿蛋白、尿微量白蛋白、血肌酐、血尿素氮［56］。 在老年 DKD 患者（平均年龄 68.17岁）中，黄葵胶囊与缬沙坦联用可降低血压、血糖，并有效保护肾功能［57］。 而黄葵胶囊与羟苯磺酸钙联用可显著降低老年早期DKD 患者尿微量白蛋白、内皮素以及胱抑素C 水平，延缓老年早期 DKD 的疾病进展［58］。 网络药理学研究［59］表明，黄葵胶囊治疗DKD 的作用机制可能与内分泌抵抗、HIF-1 信号通路、雌激素信号通路等有关。 药理研究［60］表明，黄葵胶囊可减轻炎症反应、抑制纤维化、调控氧化应激、改善微循环，具有多种肾脏保护作用，与西药合用可协同增效。

3.3 丹参丹参为唇形科的干燥根和根茎，苦，微寒。 是1味活血化淤中药，临床较常用为丹参多酚酸盐，是丹参的重要组成成分，具有通脉、活血化瘀的功效。 研究发现，丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾可有效改善老年DKD 患者氧化应激状态、降低炎性因子水平，缓解肾损害［61］。 研究［62］表明，丹参具有改善微循环、调控氧化应激、抗凋亡、抗炎等多种药理作用，与西药联用后可进一步提高疗效。

4 总结

老年糖尿病患者中DKD 的高患病率可能是多种因素共同作用的结果，如该年龄组中T2DM 的高发率，以及由于卫生条件改善使疾病得到更好的控制而降低的死亡率，这可能有助于增加患者的存活率，从而有足够的时间发展慢性糖尿病并发症［63-65］。 此外，在老年人群中，一系列因素会加重DKD，这些因素包括：衰老本身、糖尿病持续时间、既往肾病（如缺血性肾病）、高血压、动脉粥样硬化、肥胖、心力衰竭、吸烟、老年食欲不振，这些因素都有助于老年糖尿病人群中DKD 的患病率增加。

老年DKD 患者的临床诊断与治疗均具有挑战性。 研究表明，肾小球系膜基质扩张和肾小球基底膜增厚也可能与肾脏衰老有关。 同样，肾小管萎缩和间质纤维化可能与衰老有关，或由慢性炎症或血管疾病引起。 而T2DM 患者的肾活检也表现出显著的异质性，这些因素也给DKD 的临床治疗带来了困难。 目前， DKD 的治疗原则可以概括为3 个部分：血糖控制、蛋白尿的处理以及合并症的预防。

随着中医药的现代化发展，多种中成药、中药复方以及单味中药制剂不断进入人们的视线，其治疗效果也得到越来越多的研究证实。 大量研究表明，中药与西药联合应用治疗效果常优于单用中药或单用西药，且中药取自天然的特性使其使用更安全。 中药和西药配伍可通过互相制约减轻不良反应，或协同作用提高疗效来取得理想的效果。 在目前治疗老年DKD 的中西医结合方法中，益气补血类中药常常能发挥良好的疗效，如黄芪、丹参等，与之联用的西药以ACEI／ARB 类药物为主，临床推荐使用ACEI或ARB 降低蛋白尿，保护肾功能，而ACEI／ARB 类药物在老年DKD 患者中的安全性及有效性已得到多项研究证实。