住院老年患者肠道菌群与认知功能障碍的关系研究进展

张雪纯，纪雪莹，余润芷，黄一沁

复旦大学附属华东医院消化内科，上海 200040

老年人肠道菌群种类减少、活动水平降低以及住院等因素均会对衰老进程产生一定的影响。 肠道菌群还与神经退行性病变以及与年龄相关的认知行为改变密切相关［1］。 有研究表明，肠道菌群可促使神经性退化疾病的发展，并伴有认知功能减退。 根据肠道菌群会影响神经退行性疾病进展的这一特性，可将其作为一种专门预测老年患者预后轨迹的指标，值得进一步探讨。 同时，住院可引起肠道菌群失调，住院期间肠道菌群失调可加速老年人群的认知功能从衰弱状态向残疾或死亡的结局发展。 社区或医院的老年人群，其肠道菌群的种群多样性和物种丰富度的改变存在着明显的差异性，有待进一步深入研究［2］。 本文就住院老年患者认知功能障碍与肠道菌群的关系作一综述，以期加深对该人群患病特点的了解，并为今后的临床诊断工作提供参考。

1 住院老年患者肠道菌群改变及影响因素

老年患者在住院期间由于肠道菌群失调及其他干扰因素，使原本就失衡的人体微生物生态系统发生了进一步的转变。 如社区或居家的老年人群具有较高水平的短链脂肪酸和较低的衰弱程度，而长期住院的老年人群不仅肠菌组成多样性明显减少，且炎症标志物增多，在生活、认知和营养水平评价等方面的分数也很明显较低。

并且对于ICU 的住院老年患者，很少有研究去评估其肠道微生物的构成特征。 目前有部分研究用“病原体组”这个词来界定重症感染患者的肠道微生物群特征［3］。 这在临床上意味着有可能会发生继发感染，如艰难梭菌性肠炎及其他不良后果，艰难梭菌感染（CDI）可导致严重的发病率和死亡率。 老年住院患者是艰难梭菌感染及其不良预后的高风险群体，住院期间抗生素和质子泵抑制剂（PPI）的使用已被证实为 CDI 的主要危险因素［4］。 CDI 可导致肠道菌群的紊乱，产丁酸菌的减少以及产乳酸菌的增多极有可能是艰难梭菌感染所致的肠道菌群失调中最重要的预测指标［5］。 而过度表达的阿克曼菌属则是引起院内腹泻的另一预测指标，该菌群指标可预测 CDI 的不良预后［5］。

有研究显示住院期间肠道病原菌的过度表达与疾病的临床进程也有很大关系。 最严重的肠道菌群失调主要发生在需住院治疗的脑部疾病或自发性细菌性腹膜炎患者当中。 因此，特定肠道微生物群变化可以预测住院患者未来是否需要再次入院治疗［6］。

2 住院老年患者认知功能障碍及不良结局

认知功能障碍是指由多种因素引起的不同程度的认知障碍［7］。 与社区老年人相比，住院老年患者中认知障碍更为常见［8］。 住院老年患者常患的认知障碍疾病包括阿尔兹海默病、帕金森病等。

对于老年患者而言，住院是一种叠加的应激因素。 它导致了老年人认知障碍向不良结局的加速转变。 且认知功能障碍会增加老年患者在住院期间发生另一种老年综合征的风险，与患者的预后不良有关［9］。 有研究结果显示，老年认知功能障碍住院患者与认知功能正常的患者一年后不良结局（死亡、衰弱和HRQoL 下降）发生率存在显著差异，提示认知功能障碍与不良健康结局的高风险相关［10］。

3 肠道菌群对老年认知障碍疾病的影响机制

3.1 肠道菌群对帕金森病的影响机制帕金森病是一种中枢神经系统退行性病变，常见于老年人群。 该病的特征性标志物为路易小体，是一种由α-突触核蛋白错误折叠形成的包涵体。 有研究证实，肠道微生物能够提高α-突触核蛋白的抗炎活性，诱发天然免疫应答，引起神经炎症和多巴胺神经元死亡或凋亡，最终导致帕金森病。 此外，肠道微生物可破坏清理α-突触核蛋白的机制，使α-突触核蛋白在中枢神经系统大量沉淀［11］。

帕金森患者的血脑屏障易受损，这种情况下，大脑也更易受神经毒素干扰。 动物实验表明，肠道微生物通过影响血脑屏障通透性，加速帕金森病的发病进程。 也有研究表明，肠道微生物可通过肠-脑轴对包括多巴胺在内的神经递质分泌与代谢起调控作用［12］，这对未来治疗帕金森病的靶点选择起到了关键参考意义。

3.2 肠道菌群对阿尔兹海默病的影响机制阿尔茨海默病是一类中枢神经系统的衰老退化性认知障碍疾病，在老年人中也较为常见。 阿尔茨海默病的特点为细胞外淀粉样斑块沉积。 肠道微生物能分泌大量的淀粉样物质和LPS，可调控该疾病信号通路，促进与该病相关促炎细胞因子的产生，加速疾病进展［13］。

Meta 分析表明，阿尔茨海默病与肠道微生物之间有较强相关性［14］。 肠道菌群失调导致肠道与血-脑屏障通透性增高，肠道微生物及其产物移位后侵入大脑，可致大脑神经损伤，促使阿尔茨海默病的发生［15］。

肠道微生物代谢产物短链脂肪酸在正常情况下能够保持血脑屏障的通透性，防止干扰因素穿透血脑屏障，保护大脑认知功能。 当肠道菌群失调后，短链脂肪酸产生减少，血脑屏障受损从而加重了疾病进展。 同理，肠道微生物产物丁酸对神经功能和记忆储存也有一定的积极作用，阿尔茨海默病患者体内的丁酸水平明显减少，因此，丁酸可以作为一种未来治疗阿尔茨海默病的新方向与靶点［16］。

4 针对住院老年认知障碍患者的菌群疗法及综合干预疗法

肠道微生物可通过神经系统、内分泌、新陈代谢、免疫途径等多种方式对老年人群的认知功能进行干预。 有研究表明，肠道微生物在认知障碍的发病与治疗中起着较为关键的作用［17-19］。

随着微生物学的不断发展，越来越多的研究结果显示，改变饮食和调节肠道菌群可以帮助延缓住院老年患者认知障碍的发展。 有一些研究表明益生菌可提高老年人的认知能力如思维灵敏度等，也可减轻压力，并可改善肠道菌群构成比例［20］。 因此在住院期间通过菌群疗法对老年患者的认知障碍进行干预治疗，可以作为一种有效改善病情的手段。 与传统护理相比，多成分、个性化和渐进式运动计划也为改善老年住院患者的认知功能提供了有效的治疗［21］。

4.1 帕金森病的菌群干预疗法由于帕金森病的发病与肠道菌群的紊乱密切相关，故可以通过补充益生菌来治疗和干预帕金森病。 益生菌可以促进神经营养因子的分泌，减少炎性物质产生，缓解脑部神经损伤。 乳酸菌和双歧杆菌可调节人体内的微生物组成，改善认知障碍。

有研究表明，粪菌移植也可改善患有认知障碍的患者的精神症状，也可作为未来研究的新方向之一。 动物实验显示，向模型鼠肠道内移植帕金森患者的粪便微生物，会使帕金森病的进展更迅速，认知障碍症状也更加明显［22］。该项发现提示，肠道菌群将是干预帕金森病的一个新靶点。

4.2 阿尔兹海默病的菌群标志物及疗法通过评估肠道菌群的数量改变和种类差异，可以作为未来诊断阿尔兹海默病的特征性菌群标志物。 阿尔茨海默病患者体内肠道菌群α 多样性显著下降，其β 多样性也有明显的改变。 菌群的种类比例也发生了改变，如拟杆菌变多，而厚壁菌和放线菌的数量却明显减少［23］。

目前通过对阿尔兹海默病发病机理的深入了解，逐步发现可以通过肠道微生物改善和治疗阿尔兹海默病患者的认知损伤和病理改变，如通过益生菌干预手段，可减缓患者体内β 淀粉样蛋白产生，降低炎性物质分泌，从而有助于改善患者认知能力。 因此，未来在预防和治疗阿尔兹海默病方面，肠道菌群或将成为治疗的新靶点和新思路。

4.3 体育锻炼与营养综合干预疗法肠道微生物可以通过调节免疫系统和肠-脑轴来影响老年人群的健康。 多样化的肠道微生物已被证明是有益的；然而，老年人的肠道微生物往往不那么多样化。 而营养和体力活动被认为是影响肠道菌群组成和多样性的两个主要因素［24］。

为预防再次住院，强化身体锻炼与营养疗法也已成为一项针对有住院史的老年患者的新型治疗方法。 有证据表明，该方法具有调节老年人群肠道菌群的能力［25］，经常有体力活动的老年人群体内的微生物种群分布也更加均匀，此前已被证明为有益菌种的普氏杆菌丰度更高，胃肠道症状较少，且健康状况更好［24］。 因此应在住院结束时对患者的营养状况和体力活动水平进行评估，从而制定个体化治疗方案。

正如近期许多文献所报道的，在出院时医师可根据患者的体质状况和营养不良等情况对体育锻炼和所需补充的营养类型提出建议。 Guevara-Cruz 等［26］在 1 065 名受试者中发现通过减少卡路里摄入、低饱和脂肪的膳食，结合每日增加步数的生活方式干预，可降低代谢综合征和动脉粥样硬化的发病风险。

5 待深入研究的方向

相关的系统评价表明，对接受抗生素治疗的老年住院患者给予益生菌可以降低住院期间发生CDI 的风险［27］。但目前临床上使用的益生菌在肠道原有微生物群中引入了单一或数个微生物种群。 而肠道微生物群组成和它随者年龄增长的动态变化，对于以患者为中心的治疗例如再住院、认知障碍的影响等仍是一个值得探讨的问题。

有研究证明，针对老年住院患者的多重用药与肠道菌群失调显著相关，肠道菌群的物种丰富度减少，以及包括幽门螺杆菌在内的大量类群的平均相对丰度发生显著变化［2］。 若肠道菌群失调，也将对认知障碍的发病进程造成不良影响。 并且在2年随访后，肠道菌群失调的严重程度能够显著预测死亡。 未来通过临床实验和干预研究可更好的定义老年住院患者与肠道菌群之间的联系，并期待解决肠道菌群和衰老生理病理改变，及认知障碍之间的复杂关系。

目前已有充分的科学和临床证据表明肠道微生物对大脑的影响，但没有确凿的证据表明，在双向肠道-脑轴的概念下，大脑可以影响肠道微生物区系的变化。

早期的认知功能障碍尚无药物治疗干预措施，研究主要集中在认知刺激逆转或减缓认知功能减退方面。 被诊断为轻度认知障碍的老年患者接受了正念意识练习的随机对照试验，该实验测试了神经心理评估、炎症标志物和肠道微生物区系。 研究结果显示，老年患者认知障碍得到了改善，并与肠道细菌图谱的变化有关。 这项研究首次表明，老年人群认知能力的改变会导致肠道微生物区系的相应变化［28］。 这有力的表明，来自大脑不同部分的信号可以直接或间接地决定特定肠道微生物的数量，也是菌群-肠-脑轴的有待深入研究的方向之一。

6 结语

综上所述，肠道菌群可用于预测老年人群的健康动态变化与疾病进展，尤其在出现认知障碍的老年住院患者中，肠道菌群的预测作用更加显著。 肠道菌群失调也可加快神经退行性疾病向残疾、失能等结局的演变。 通过菌群来治疗老年患者的认知障碍疾病是一种新的治疗方向。“菌群-肠-脑轴”也许是菌群、肠和大脑的新陈代谢以及疾病发生之间的重要连接节点，目前的研究趋势也显示会进一步对“菌群-肠-脑轴”的方向进行更深入的探索研究。