甲磺酸阿帕替尼联合SOX治疗晚期胃癌并肝转移的疗效分析

汤帆，宋志，曹传培，孙胜

（江西省九江学院附属医院普通外科，九江 332000）

胃癌在中国的所有恶性肿瘤发病率中位居第2位[1]，无特异性临床表现，发现时大部分属于晚期，且晚期胃癌容易形成肝转移，常失去根治手术机会，预后较差，导致5年生存率仅为13.5%[2]。当前对晚期胃癌并肝转移尚无确切、标准的化疗方案，最常规的一线化疗方案仍是以在铂类药物的基础上联合氟尿嘧啶类药物为方案作为选择[3-4]。其中SOX方案在临床工作中使用最多[5]。甲磺酸阿帕替尼属于我国自主研发、新型抗肿瘤血管生成的VEGF抑制剂，一种有着较好治疗效果的小分子靶向药物[6]。国家食品药品监督管理总局已将阿帕替尼列入晚期胃癌的三线及以上治疗方案中[7]。本研究对比SOX方案与甲磺酸阿帕替尼联合SOX的联合方案的临床疗效，分析研究组组与对照组的研究结果，可期为后续胃癌并肝转移的一线治疗方案提供新选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾统计2017年1月至2020年12月本院66例符合纳入标准的晚期胃癌并肝转移患者纳入本项研究。分成32例研究组和34例对照组，研究组中男性17例，女性15例，年龄42~77岁，平均年龄(59.73±7.28)岁；病理学分类：低分化腺癌8例，中分化腺癌9例，印戒细胞癌6例，黏液腺癌9例；TNM分期：Ⅳ期。对照组男19例，女15例，年龄41~76岁，平均年龄(59.38±7.63)岁；病理学分类：低分化腺癌8例，中分化腺癌10例，印戒细胞癌7例，黏液腺癌9例；TNM分期：Ⅳ期。两组患者年龄、TNM分期、病理学分类、性别等差异无统计学意义(P＞0.05)，且本研究通过我院伦理委员会审核及批准。

1.2 纳入标准 经过256排螺旋CT、胃镜及病理组织检查确诊属于原发性胃癌并肝转移的初诊患者，符合胃癌的相关诊断标准；肿瘤TNM分期属于TNM分期IV期胃癌；失去手术根治机会；卡氏功能状态量表（Karnofsky Performance Status，KPS）评分＞60分，患者生存时间预计至少12周；患者或家属知晓并理解本研究的治疗方案，同时签署相关知情同意书。

1.3 排除标准 精神性疾病；胃肠梗阻、消化系统出血者；骨髓造血功能异常者；肿瘤细胞侵及大血管者；严重肝肾功能障碍者；合并其他恶性肿瘤；对本研究相关药物成分过敏者；伴有明显的恶液质；严重营养不良。

1.4 治疗方法 根据随机数表法分为对照组34例和研究组32例。

1.4.1 对照组34例患者均给予SOX方案化疗 奥沙利铂(江苏恒瑞股份有限公司，国药准字H20064296)130 mg/m2，静滴d1；替吉奥S1(商品名维康达，山东新时代药业有限公司，规格20 mg×42粒/盒,国药准字H20100150)，剂量依据体表面积(BSA)给药，＞1.50 m2者60 mg/次,1.25～1.50 m2者50 mg/次，＜1.25 m2者40 mg/次，早餐及晚餐后口服，d1～14。3周为1个治疗周期，维持6周。

1.4.2 研究组在对照组SOX化疗方案基础上，加用甲磺酸阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103)治疗，起始剂量为500 mg/次，qd，餐后30 min口服用；1～2周后根据患者实际情况酌情调整用量，一般不超过850 mg/d。3周为1个周期，维持6周。

1.5 疗效项目观察 两组的疗效评价均依据胃外肝转移灶定为测量病灶。根据实体瘤疗效评价标准RECIST(1.1版)分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，客观有效率(RR)=CR+PR/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/总例数×100%，

1.6 统计学分析 两组对比采用SPSS 22.0软件行统计学分析。计量资料以（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异，有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 研究组的CR数0例，PR 18例，SD 10例，PD 4例，对照组的CR数0例，PR 9例，SD 8例，PD 17例，研究组在客观有效率和疾病控制率方面均优于对照组，且两组之间差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组近期疗效对比[n（%）]

2.2 研究组与对照组在恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻的不良反应率差异无统计学意义(P＞0.05)。研究组的口腔炎、手足综合征及高血压发生率均高于对照组(P＜0.05)，研究组当中的不良反应主要表现在乏力纳差、恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制、手足综合征、口腔炎以及高血压，予以对症支持治疗后均可好转，不良反应类型与对照组无异，且两组均未发现3～4级的心脏、肾、肝毒性及神经系统异常，未见出血、血栓等并发症，见表2。

表2 两组不良反应对比[n（%）]

2.3 治疗之前两组患者的CEA和CA199水平大致相当，差异无统计学意义(P＞0.05)；而治疗后两组的CEA和CA199水平都显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。而研究组的CEA和CA199的下降趋势更为显著，和对照组治疗后的两者分别相比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组肿瘤标志物水平对比（±s）[n（%）]

表3 两组肿瘤标志物水平对比（±s）[n（%）]

CEA/ng·mL-1治疗前 治疗后组别 P值t值CEA/ng·mL-1治疗前 治疗后t值 P值研究组对照组t值P值18.78±0.64 19.38±0.74 0.312 0.623 5.28±0.16 9.87±0.54 5.423 0.015 5.674 3.654 0.017 0.032 62.28±4.34 63.15±3.18 0.643 0.364 24.18±2.34 41.26±1.98 4.658 0.015 5.764 4.547 0.015 0.036

3 讨论

晚期胃癌的远处转移以肝转移多见[8],近些年来，对于晚期胃癌的治疗方案多样，但并没有统一标准，因此临床效果不理想，导致晚期胃癌生存率并无明显提高，化疗对晚期胃和食管胃结合部腺癌有治疗疗效，但回顾性研究显示，化疗的完全缓解率比较低，而且缓解持续时间也较短[9]，已有较多临床Ⅰ、Ⅱ期研究发现，对二线化疗效果不佳的晚期胃癌患者改用甲磺酸阿帕替尼靶向治疗，无疾病进展时间与总生存时间明显延长[10]。然而部分晚期胃癌患者因无法耐受的原因，并不能接受到二线甚至三线化疗，因此导致治疗期间中断率比较高，从而化疗方案临床获益率下降[11]，致使阿帕替尼往往无机会用于很多胃癌晚期患者，近些年此类患者生存期也并无明显改善。

SOX方案（奥沙利铂和替吉奥联合）由于不良反应较小、患者易耐受的优势，在胃癌术后辅助化疗及晚期胃癌的治疗中得到广泛应用，其中的替吉奥作为复合制剂，还有保护消化道黏膜、减少不良反应以及提高肿瘤患者耐受性的优势[12]。而VEGF拮抗剂属于分子靶向药物一种，能竞争性连结VEGFR-2的酪氨酸ATP位点，从而干扰VEGF的信号传导通路，同时又能抑制血小板生成因子受体β与c-kit，在临床治疗上逐渐被应用。在欧美国家的晚期胃癌指南规范里，就已将VEGF拮抗剂雷莫芦单抗作为二线治疗方案的首选推荐药物，此药能够延长晚期胃癌患者的总生存时间(达9～10个月)，但此药目前未在国内未被批准上市。

与雷莫芦单抗一类，甲磺酸阿帕替尼同属抗VEGF-2的靶向药物，属于一种小分子酪氨酸激酶拮抗剂，优势是靶向性、抗肿瘤均较强。其作用机理是与受体细胞内酪氨酸三磷酸腺苷结合位点高特异性结合，导致磷酸化途径及VEGF信号传导过程被阻断，最后肿瘤血管存活受抑制，从而阻断血管供应，促使肿瘤细胞凋亡[13]。自2014年开始，此药被我国批准用于临床治疗，然而规范指南明确规定，此药仅用于化疗进展后的三线治疗，我们关注的是，甲磺酸阿帕替尼是否可以联合化疗药物一线治疗于晚期患者、患者是否可耐受以及疗效与传统一线方案相比是否更佳？这都是我们关注且研究的重点。

已有相关研究报道，阿帕替尼联合SOX方案一线治疗胃癌肝转移疗效肯定,可改善患者的生活质量,且耐受性较好[14]，在本研究中，研究组对肝转移病灶客观有效率及疾病控制率方面均优于对照组，差异有统计学意义，但在恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻及皮疹的毒副反应发生率与对照组无统计学差异，而口腔炎、手足综合征和高血压发生率高于对照组，考虑或靶向药物加重了皮肤毒性反应可能，这与杨伟庆等[15-17]在不良反应研究结果上有差异，而且在两组治疗期间及后续随访过程中，未发现患者出现出血或血栓的临床表现，联合用药是否会增加出血或血栓风险，期待多中心、多样本研究数据分析。而研究组在肿瘤标记物CEA和CA199的下降水平较对照组更显著，进一步说明了阿帕替尼在治疗后有更好的近期疗效。本研究可说明，阿帕替尼联合SOX方案在胃癌并肝转移患者的一线方案治疗选择上，较当前主流的方案更能让患者获益，而在无疾病进展时间及远期生存时间的指标观察上是否有优势，须后续进一步随访跟踪，从而判断此方案的远期疗效。

综上所述，在治疗晚期胃癌并肝癌转移的治疗上，阿帕替尼联合SOX方案(替吉奥+奥沙利铂)的治疗优于单纯SOX方案化疗，一线方案选择是可行的，可提高肿瘤临床缓解率，近期疗效更好，可降低血清肿瘤标志物水平，增强治疗效果，而且不良反应属于可控范围。