多种肿瘤标志物联合检测在食管癌诊断中的价值

李红敏，代宁涛，周福有，杨海军，韩金利

食管癌是最具侵袭性的癌症类型之一，也是中国人群与癌症相关的第四大死亡原因[1-2]，5 a总生存率在15%～25%的范围内。得益于早期诊断技术的不断完善，食管癌治疗效果在最近几年中已有显著改善[3]。由于血清肿瘤标志物检测创伤小、可重复性高和经济等因素，近年来在肿瘤早期诊断中的应用日趋广泛。鳞状细胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen，SCC)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen199，CA199)和糖类抗原724(carbohydrate antigen724，CA724)是常用于食管癌的诊断指标。SCC在多种恶性肿瘤中是敏感的生物标志物，在鳞状细胞肿瘤中尤其敏感[4-5]。CEA是一种癌胚糖蛋白，作为已知具有代表性的生物标记物，在几乎所有实体瘤中均升高，尤其是在结直肠恶性肿瘤中，在食管癌中，CEA也已被证实可以作为诊断和预后标志物[6-7]。CA199和CA724在多种癌症中升高，尤其在胃肠道肿瘤[8-9]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth Factor，VEGF)参与许多血管生成依赖性疾病的发病与进展。虽然对于以上肿瘤标志物的研究有很多，但是对于上述5项联合检测的研究很少，本研究旨在探讨SCC、CEA、CA724、CA199和VEGF的检测对食管癌的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 主要试剂与仪器SCC、CEA、CA724及CA199磁微粒化学发光法检测试剂盒(郑州安图生物工程股份有限公司)；VEGF酶联免疫吸附法检测试剂盒(北京健平金星生物科技有限公司)；酶标仪(美国PerkinElmer公司)。

1.2 一般资料选取2021年6月至2022年7月安阳市肿瘤医院住院治疗的102例食管癌患者与同期进行常规体检的40名健康成年人为研究对象，将食管癌患者纳入观察组，参与体检的健康成年人纳入对照组。两组研究对象的一般资料差异无统计学意义。纳入标准：经手术病理诊断为食管癌者，检查前未进行放化疗及分子靶向药物等抗肿瘤治疗者。排除标准：合并严重的心脏、肝脏及肾脏疾病者，存在全身的急慢性感染者。本研究通过本院伦理委员会的审核，研究对象签署知情同意书。

1.3 SCC、CEA、CA724、CA199及VEGF的检测研究对象空腹12 h禁食禁水后，抽取清晨空腹静脉血2 mL，于分离胶促凝管收集血液标本。标本采集后2 h内离心，3 500 r·min-1离心10 min得到血清标本。采用磁微粒化学发光法检测各组研究对象血清中SCC、CEA、CA724及CA199的表达水平，具体步骤参考说明书。采用酶联免疫吸附法检测各组研究对象血清中VEGF的表达水平，具体步骤参考说明书及文献[10]。各指标的参考范围：SCC为0-1.5 ng·mL-1，CEA为0～5 ng·mL-1，CA724为0～10 U·mL-1，CA199为0～35 U·mL-1，VEGF为6～142.2 pg·mL-1。检测结果超出参考范围上限即为阳性标本。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0统计学软件对实验数据进行统计分析。5项指标均为非正态分布，用中位数与四分位数M(P25，P75)表示数据的集中趋势，两组比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料相关性分析采用卡方检验。利用受试者工作曲线(receiver operating characteristic， ROC)评价5项肿瘤指标对于食管癌的诊断价值。检验水准α=0.05，P<0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 比较两组研究对象血清肿瘤标志物水平结果见表1。与对照组相比，观察组血清中SCC、CEA、CA199、CA724及VEGF的表达水平升高，且SCC、CEA、CA199及VEGF的表达水平显著升高(P<0.05)。

表1 两组肿瘤标志物水平比较[M(P25，P75)]

2.2 比较两组研究对象血清肿瘤标志物的阳性率结果见表2。与对照组相比，观察组血清中SCC、CEA、CA199、CA724及VEGF的阳性率升高，且SCC、CEA、CA199及VEGF的阳性率显著升高(P<0.05)。5项指标联合检测阳性率明显高于单项检测阳性率(P<0.05)。

2.3 5项肿瘤标志物的ROC曲线结果见表3及图1。SCC、CEA、CA199及VEGF对食管癌诊断有预测价值(P<0.05)。5项指标联合检测的敏感度高于各项指标单独检测，提示5项肿瘤标志物联合检测可提高食管癌诊断价值。

表2 两组研究对象血清肿瘤标志物的阳性率比较 例(%)

表3 5项肿瘤标志物的敏感度及特异度分析 %

图1 5项肿瘤标志物的ROC曲线

3 讨论

近年来，消化系统恶性肿瘤的发病率不断上升。食管恶性肿瘤是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，其发病隐匿、进展迅速，因此早发现、早诊断、早治疗对于食管癌患者尤为重要。

CEA为酸性糖蛋白，是人类胚胎抗原，作为一种广谱肿瘤标志物，在恶性肿瘤的病情检测和预后评估等方面有重要的临床价值[11]。CA199为低聚糖肿瘤相关抗原，主要分布于胰腺、结肠和胃上皮细胞组织中，当机体有炎症反应或细胞发生恶变时，其水平明显升高[12]。SCC是从子宫颈鳞状上皮细胞癌组织中分离出的糖蛋白，也是丝氨酸蛋白酶抑制物家族成员。在鳞状细胞癌患者中，SCC水平明显升高，对肿瘤的诊断、复发和预后有重要的价值[13]。有研究表明，食管癌患者在治疗前血清SCC水平与肿瘤分期呈正比，提示预后不良[14]。CA724是一种高分子黏蛋白，多见于胃肠道疾病，对胃肠道肿瘤的诊断、分期及预后有一定的应用价值[15]。目前已有研究表明SCC、CEA、CA724、CA199的高表达对食管癌的诊断和预后有预测作用[16-17]。VEGF可以促进血管的生长，对肿瘤等疾病的发生、发展起到一定的作用，在食管癌中呈阳性表达，并且与淋巴结转移相关[18-20]。

本研究发现，观察组食管癌患者血清中SCC、CEA、CA199、CA724及VEGF的表达水平及阳性率高于对照组正常人群，且SCC、CEA、CA199及VEGF升高显著，提示5项肿瘤标志物在食管癌患者中的表达水平升高。各项指标联合检测的阳性率显著高于单独检测的阳性率，提示各项指标联合检测的敏感度高于单独检测，表明联合检测可减少漏诊，有利于食管癌的早期诊断。

综上所述，食管癌患者血清中SCC、CEA、CA199、CA724及VEGF的表达水平均处于较高状态，且5项指标联合检测可以提高食管癌的诊断效果，为食管癌的早期诊断提供依据，值得推广。