枸橼酸咖啡因不同给药时间对预防和治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效分析

李景棕，黄小芹，林惠绵

汕尾市人民医院，广东 汕尾 516600

0 引言

早产儿由于全身各脏器发育不成熟，出生后有较高概率发生多种疾病，其中呼吸暂停是比较常见的一种，因中枢发育不成熟引起，但具体发病机制尚未明确。胎龄越小发生呼吸暂停的概率越高，如果发现、处理不及时，可危及患儿生命，严重影响远期预后。以往临床上预防和治疗早产儿呼吸暂停使用的一线药物是氨茶碱，但多年临床应用获得的实践经验证明，氨茶碱药物的安全范围小，对患儿造成的副作用多，不良反应发生率高[1]。近年来，临床上已经广泛使用枸橼酸咖啡因进行早产儿呼吸暂停的预防和治疗，取得比较理想的临床疗效，且多项证据对其预防、治疗早产儿呼吸暂停的有益性进行了证实与支持。枸橼酸咖啡因在预防和治疗早产儿呼吸暂停中应用，在欧美等地区医院广泛应用，在机械通气早产儿辅助撤机、无创呼吸支持中均有应用[2]。我国医院在对早产儿进行呼吸暂停预防和治疗中应用枸橼酸咖啡因也有多年历史，并且临床疗效显著，发现了枸橼酸咖啡因不同给药时间对于早产儿呼吸暂停的预防和治疗效果有差异。为此，本研究选取50例早产儿作为研究对象，探究枸橼酸咖啡因不同给药时间对预防和治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择早产儿50例作为研究对象，随机数字表法分组，对照组与试验组各25例。其中对照组胎龄30～34周，平均（32.05±0.34）周；入院时间：出生后2～6h，平均（4.64±0.54）h。试验组胎龄30～34周，平均（32.06±0.36）周；入院时间：出生后2～6h，平均（4.59±0.53）h。研究经本院伦理委员会审查通过，患儿家长对本次研究目的、方法知情，自愿参加并配合。对照组与试验组基础资料方案比较无明显差异（P＞0.05）。

纳入标准：①胎龄30～34周；②入院时间：出生后6h内；③机械通气辅助治疗；④临床资料完整。

排除标准：①严重先天性畸形儿（消化道畸形、颌面部畸形、复杂先天性心脏病、气管肺发育畸形）；②败血症、化脓性脑膜炎、胎粪吸入综合征等严重感染；③休克；④遗传代谢性疾病；⑤出生24h后收住入院；⑥24h内自动出院。

1.2 方法

对两组患儿根据病情均开展常规治疗，包括抗感染、呼吸道管理、静脉营养、维持水电解质以及酸碱平衡。对两组患儿均使用枸橼酸咖啡因（生产厂家：成都苑东生物制药股份有限公司；国药准字号：H20 163401；规格：1mL:20mg/支)进行治疗。试验组在患儿出生后72h使用枸橼酸咖啡因进行治疗，给药方式为静脉给药。首次负荷剂量为20mg/kg，在30min内静脉泵入。24h后给予5mg/kg维持剂量，10min内静脉泵入，1次/日。对照组患儿在出生后72h后开始使用枸橼酸咖啡因，使用剂量及方法与试验组相同。两组患儿给药时间均持续至呼吸暂停消失后5～7d，或纠正胎龄34周。

1.3 观察指标

观察枸橼酸咖啡因开始给药时间、呼吸暂停发生率、患儿吸氧时间、机械通气时间、住院时间。为避免检测结果出现较大误差，影响检测结果，本研究由同一组工作经验丰富的工作人员检测研究对象。

1.4 统计学处理

试验数据应用SPSS 25.0版本软件进行分析，符合正态分布计量指标以均数±标准差（）表示，进行独立样本t检验；计数资料以率[n(%)]表示，进行卡方χ2检验，P＜0.05差异有统计学意义。为避免数据分析处理出现错误，将研究数据交由专业数据分析处理人员进行统计分析。

2 结果

2.1 两组枸橼酸咖啡因开始给药时间比较

试验组患儿枸橼酸咖啡因开始给药时间（42.34±2.05）h，对照组患儿枸橼酸咖啡因开始给药时间（78.64±1.65）h。两组枸橼酸咖啡因开始给药时间比较，差异有统计学意义（t=68.971，P=0.000）。

2.2 两组呼吸暂停发生率比较

试验组患儿发生呼吸暂停概率4.00%，明显低于对照组患儿呼吸暂停发生率32.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组呼吸暂停发生率比较[n(%)]

2.3 两组患儿吸氧时间、机械通气时间、住院时间比较

试验组患儿吸氧时间、机械通气时间、住院时间均明显少于对照组患儿，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿吸氧时间、机械通气时间、住院时间比较（，d）

表2 两组患儿吸氧时间、机械通气时间、住院时间比较（，d）

3 讨论

3.1 呼吸暂停

呼吸暂停是早产儿常见的呼吸系统疾病，主要原因在于早产儿全身各脏器发育不成熟。呼吸暂停发病机制尚未明确，临床普遍认为呼吸暂停与早产儿呼吸系统生理性不够成熟有关[3]。早产儿多数发育不良，呼吸功能尚未成熟，脑血管缺氧问题风险高，加上部分早产儿神经末梢敏感度高，呼吸系统黏膜在受到刺激后会出现水肿，促进呼吸暂停的发生。呼吸暂停的发生与持续发展，对患者身体健康造成较大影响，如果不能对其进行及时、有效处理，会危及生命，危害大、后果严重[4]。为此，临床上对于早产儿进行呼吸暂停的预防与治疗具有重要意义，可以确保早产儿生命安全与健康成长，以此纠正胎龄，对患儿远期预后起到良好的促进作用。

3.2 呼吸暂停临床治疗方案

以往临床上广泛使用氨茶碱对早产儿呼吸暂停进行治疗，取得一定疾病防治效果。该药物是一种茶碱与乙二胺复盐，药理作用主要来自茶碱，乙二胺的作用是增强药物的水溶性。药物通过静脉方式给药后，可以对支气管平滑肌进行松弛，缓解支气管黏膜充血、水肿，以此改善呼吸状态，维持呼吸道通畅，预防和治疗呼吸暂停。另外，该药物可以对人体缺氧时通气功能进行增强，主要获益于药物可以增加膈肌的收缩。临床实践证实，在早产儿呼吸暂停预防和治疗中采用氨茶碱药物方案有效，但是药物安全性范围小，常出现恶心、呕吐、胃部不适、头痛、烦躁等不良反应，并且剂量过大时可引起惊厥，限制了其临床应用。对早产儿使用氨茶碱药物时，需要严格根据患儿体重对剂量进行控制，静脉注射给药时需缓慢进行。

为了提高对早产儿呼吸暂停的预防和治疗效果，并保证患儿用药安全性，临床开始尝试使用其他药物对氨茶碱进行替代，或者联合用药，一方面可以提高整体的治疗效果，降低早产儿发生呼吸暂停的概率，一方面可以减少药物使用对患儿造成的副作用，减少药物相关性不良反应。枸橼酸咖啡因注射液主要用于治疗早产儿原发性呼吸暂停，属于精神药品，主要用途是兴奋大脑皮层。该药物的主要活性成分为枸橼酸咖啡因，辅料包括枸橼酸单水合物、枸橼酸钠、注射用水，药品形状为无色澄明液体[5]。欧美等发达国家医院对于枸橼酸咖啡因的临床应用比较早、广泛，在2019年《欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治指南》[6]中，早产儿呼吸暂停推荐用药为枸橼酸咖啡因。指南指出所有可能需要进行机械通气的患儿，均应该早期使用枸橼酸咖啡因，例如辅助撤机、无创呼吸支持。我国近年来对于早产儿呼吸暂停的预防和治疗中也常用枸橼酸咖啡因，并大量临床研究数据表明，对早产儿呼吸暂停进行预防和治疗时，早期用药具有很好的有效性与安全性。枸橼酸咖啡因具有很快的吸收代谢率，并且脂溶性高，通过静脉给药方式对患儿使用后，可以短时间起效，药物半衰期长，不需要对患儿频繁给药，逐渐成为临床预防和治疗早产儿呼吸暂停的首选药物，应用价值高、频率高[7]。由于我国新生儿科室对于枸橼酸咖啡因的使用比较晚，对于用药时间的掌握缺少足够经验和临床研究数据支持，因此在对早产儿呼吸暂停患儿进行治疗时，对于何时开始为患儿用药存在争议，没有形成一致意见，影响了枸橼酸咖啡因药物的临床应用，并且对药物药效的发挥与治疗效果造成影响。

3.3 枸橼酸咖啡因治疗呼吸暂停药理作用

本研究中对新生儿重症监护病房收治的需要进行机械通气的早产儿进行分组对照，分别在出生72h内与出生72h后开始使用枸橼酸咖啡因注射液。结果表明，在新生儿出生72h内开始使用枸橼酸咖啡因注射液可以降低呼吸暂停发生率，同时还可以缩短患儿吸氧时间、机械通气时间以及住院时间。相胜霞[8]研究中对呼吸机持续气道正压通气联合枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停给药时间与临床疗效的关系进行研究讨论。研究结果表明，早产儿呼吸暂停在进行呼吸机持续气道正压通气治疗的基础上，在新生儿出生24h内完成枸橼酸咖啡因给药，相比于在新生儿出生72h内使用枸橼酸咖啡因，临床疗效更好。早期给药可以缩短患儿呼吸机应用时间、给药时间、吸氧时间，并改善呼吸暂停。分析原因为：枸橼酸咖啡因对于呼吸暂停有很好的治疗效果，药理作用是：枸橼酸咖啡因的主要活性物质枸橼酸咖啡因，咖啡因与甲基黄嘌呤类药物茶碱、可可碱在结构上类似，拮抗腺苷受体（A1亚型、A2亚型）是主要起效方面[9]。咖啡因可以刺激患儿中枢神经系统，特别是对呼吸中枢进行刺激，促使其主动、正常呼吸。同时可以增加每分通气量，使得机体对二氧化碳升高的敏感性进行提升，同时提高机体对二氧化碳升高的反应[10]。另外，对早产呼吸暂停患儿通过静脉泵注给药可以获得比较高的药物代谢率，并增强骨骼肌张力，减轻膈肌疲劳，增加耗氧量。

3.4 枸橼酸咖啡因药代动力学

枸橼酸咖啡因可以在水溶液中进行快速解离，机体输注或者吸收枸橼酸分子后可以快速代谢。枸橼酸咖啡因注射液中的咖啡因在输注开始的几分钟内即可起效，一般采取静脉泵注给药方式，可以提高血药浓度，并快速使得药物有效成分分布全身，特别是到达中枢神经部位起效，发挥刺激中枢神经作用，改善呼吸功能及状态。枸橼酸咖啡因通过静脉泵注方式给药后，其中咖啡因会快速进入脑部，使得早产新生儿脑脊液中的咖啡因浓度与血浆中浓度接近。早产儿的肝酶系统尚未发育成熟，因此对于咖啡因的体内代谢十分有限，多数枸橼酸咖啡因的活性物质会通过尿液进行排泄。早产儿的体内咖啡因可以与茶碱进行互相转化，给予枸橼酸咖啡因药物注射后，其中3%～8%的咖啡因会转化为茶碱。早产儿的肝脏功能、肾脏功能不成熟，与成年人相比对于体内咖啡因的清除较为缓慢，并且咖啡因的清除基本上全部依赖于肾脏排泄。为此，对于同时患有严重肾脏功能障碍的早产儿呼吸暂停患儿，使用枸橼酸咖啡因注射液时需要考虑到体内药物蓄积问题，并减少枸橼酸咖啡因注射液的日维持剂量。

3.5 枸橼酸咖啡因用药注意事项

枸橼酸咖啡因在预防和治疗呼吸暂停中使用的前提是，排除其他原因引起的呼吸暂停，例如中枢神经系统障碍、肺部疾病等，并且需要先对患者进行适当治疗，然后再使用枸橼酸咖啡因。枸橼酸咖啡因中的咖啡因成分是一种中枢神经系统兴奋剂，因此在用量方面需要严格控制，避免过量用药造成癫痫发作。对于患有胃食管反流的新生儿需要谨慎使用枸橼酸咖啡因，治疗时可能造成病情加重。另外，枸橼酸咖啡因在使用时会对机体新陈代谢能力进行增强，为此在对早产儿使用枸橼酸咖啡因进行治疗期间，需要对其能量和营养摄入、维持、补充进行重点关注。同时药物使用时会导致多尿、电解质流失等，需要同时对早产儿进行体液和电解质紊乱纠正。因此，在对早产儿使用枸橼酸咖啡因进行呼吸暂停预防和治疗时，除了需要考虑到用药的合理剂量外，还需要考虑到患儿的实际情况是否适用该药物的使用，以此在确保药物治疗效果理想的前提下，可以保证患儿用药过程中的安全性，避免出现其他副作用，加重患儿病情，或者出现其他方面不适。

3.6 枸橼酸咖啡因预防、治疗早产儿呼吸暂停社会及经济效益

枸橼酸咖啡因在我国临床治疗早产儿呼吸暂停中广泛应用，并且积累了一定用药经验，并且对药物使用过程中可能发生的药物相关性不良反应进行了总结、汇总、分析，对药物的使用剂量良好掌握。临床上对于枸橼酸咖啡因的使用，可以降低早产儿发生呼吸暂停的概率，缩短患儿吸氧时间、机械通气时间、住院时间，从而减少了早产儿进入新生儿重症监护病房的时间，减轻患儿家长的治疗费用支出，减轻经济负担。另外，早产儿呼吸暂停发生率低，治疗效果好，可以提高医院儿科新生儿病床的周转率，增加患者总数，为医院带来更多的经济收入。

3.7 总结

研究结果显示，试验组患儿发生呼吸暂停的概率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组患儿吸氧时间、机械通气时间、住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示说明在预防和治疗早产儿呼吸暂停时，对患儿采取出生后72h内使用枸橼酸咖啡因注射液治疗方案，相比于患儿出生后72h使用枸橼酸咖啡因注射液治疗方案，整体的治疗效果更好，并可以缩短患儿吸氧时间、机械通气时间、住院时间。

综上所述，对早产儿进行出生后72h内注射枸橼酸咖啡因治疗，相比于早产儿出生后72h后使用枸橼酸咖啡因进行治疗，可以降低早产儿发生呼吸暂停的概率，同时缩短患儿吸氧时间、机械通气时间、住院时间，治疗效果理想，具有很高的治疗价值，应该在临床上进行广泛推广与普及应用。