枸橼酸咖啡因不同维持剂量在低体重新生儿呼吸暂停治疗中的效果对比

殷彦波，张平

1.昆明安琪儿妇产医院 新生儿科，云南 昆明 650000；2.昆明熙宝儿童成长中心，云南 昆明 650000

0 引言

随着临床新生儿重症监护室、围生期保健工作等不断发展与成熟，临床上低出生体重早产儿的存活率不断增加，而早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）是当前新生儿重症监护室之中较常面对的问题[1]。AOP的出现主要原因为早产儿中枢神经呼吸系统尚未发育成熟，AOP发生率与新生儿出生体重、胎龄成反比，相关数据中发现低出生体重早产儿发生AOP的概率超过50%，若是无法及时发现与治疗，患者导致多脏器缺氧性损伤以及后遗症，部分新生儿甚至出现死亡，对于早产儿的生存较为不利[2]。目前AOP治疗中以甲基黄嘌呤类药物为主，枸橼酸咖啡因更是其中使用频率极高的一种，常规负荷量推荐使用20mg/kg，维持量则推荐5～10mg/kg。随着研究增加，发现枸橼酸咖啡因高剂量在预后增强方面较为明显，但高剂量使用也可能导致出现喂养不耐受、心动过速等不良反应[3]。因而本次研究对枸橼酸咖啡因不同维持剂量在低体重新生儿呼吸暂停治疗中的效果进行调查分析，期望寻找更为适合的枸橼酸咖啡因使用方案，见下文。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2018年3月-2021年11月本院收治的呼吸暂停低体重新生儿，共计90例，按随机信封法分组。研究组45例，男18例，女27例，胎龄（31.42±1.52）周，出生体重（1.32±0.12）kg。对照组45例，男20例，女25例，胎龄（31.28±1.45）周，出生体重（1.33±0.11）kg；纳入病例基础资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：符合临床新生儿呼吸暂停指南相关标准[4]；出生体重低于1.5kg；入住NICU时间不超过出生后6h；无呼吸道先天疾病。排除标准：为重度窒息；存在遗传代谢性疾病；复杂先天性畸形；心血管异常；中枢神经系统疾病；研究内药物不耐受。本研究通过医院伦理委员会审核及批准，所有患儿监护人均知情且签署知情同意书。

1.2 研究方法

两组患儿均需要在新生儿暖箱之中，接受心电监护、肠道营养支持、呼吸支持等基础干预，并对内环境稳定进行维持，检测电解质、血气指标变化。均于呼吸暂停发生后接受治疗，枸橼酸咖啡因（批准文号：H20130109）静脉注射，负荷量为20mg/kg。研究组在24h后，使用枸橼酸咖啡因维持治疗，静脉注射维持剂量为10mg/kg，间隔24h用药1次；对照组在24h后，使用枸橼酸咖啡因维持治疗，静脉注射维持剂量为5mg/kg，间隔24h用药1次。

1.3 研究指标

（1）选择CR-21型新生儿呼吸监护自救仪对患儿呼吸力学状态进行治疗前后检测。

（2）详细观察与记录患儿治疗后72h内呼吸暂停频次、持续时间、药物使用时间、体重恢复时间等临床相关改善指征。

（3）综合评估患者治疗效果：治疗24h后有明显呼吸暂停减轻，用药48h内控制效果明显，停药后未出现复发为显效；用药72h停止发作呼吸暂停，停药后未出现复发为有效；用药5d后无任何改善、减轻表现为无效。

（4）密切观察、评估与记录患者出现不良反应的情况与概率。

1.4 统计学分析

统计学分析软件，为SPSS 22.0.2，包括计数资料（%）、计量资料()，采取χ2、t检验，P＜0.05，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后呼吸力学指标对比

对比两组治疗前呼吸力学指标，无显著差异（P＞0.05）；研究组治疗后呼吸力学指标，优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后呼吸力学指标对比查表()

表1 两组治疗前后呼吸力学指标对比查表()

2.2 两组治疗后呼吸暂停改善相关指标对比

研究组治疗后呼吸暂停相关指标，优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗后呼吸暂停改善相关指标对比调查表()

表2 两组治疗后呼吸暂停改善相关指标对比调查表()

2.3 两组治疗有效率对比

研究组治疗有效率88.89%（40/45），高于对照组治疗有效率71.11%（32/45）（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗有效率对比调查表［n(%)］

2.4 两组治疗后不良反应发生率对比

两组治疗后不良反应发生率对比，无显著差异（P＞0.05）。见表4。

表4 两组治疗后不良反应发生率对比调查表［n(%)］

3 讨论

新生儿呼吸暂停是临床上在早产儿，尤其是低体重早产儿中发生率较高的一种疾病，若是发现不及时、治疗效果差，则会对机体组织造成损伤，进而导致后续严重问题，不仅存在后遗症，甚至可能出现患儿死亡情况，对患儿生命安全、生活质量影响均较大[5]。相关报道中指出，呼吸暂停的出现，会对早产儿1岁时的神经发育造成影响，因而临床强调积极干预新生儿呼吸暂停，改善早产儿预后，避免死亡发生[6]。目前临床上较为常用的治疗药物为枸橼酸咖啡因，枸橼酸咖啡因作为甲基黄嘌呤类药物的一种，属于非选择性腺苷受体拮抗剂，在通过机体血脑屏障后，结合腺苷受体，可加强呼吸中枢对于二氧化碳所具敏感性，对呼吸中枢进行刺激，并增加分钟通气量，进而兴奋呼吸，发挥呼吸暂停对抗作用[7]。枸橼酸咖啡因作用机制，为中枢化学感受器对二氧化碳敏感性提升，对腺苷受体进行阻断，对呼吸功能进行有效改善。且咖啡因还可对延髓呼吸中枢进行刺激，促使其二氧化碳敏感性加强的同时，患儿通气量、呼吸频率得到改善，膈肌也得到运动功能改善，预防膈肌疲劳，加强患儿呼吸肌运动力，帮助患儿有效呼吸[8]。在当前研究之中，对于枸橼酸咖啡因探讨最多的课题，就是治疗中如何选择枸橼酸咖啡因使用剂量，其使用剂量推荐范围较广，而部分研究认为高剂量枸橼酸咖啡因所得治疗效果更为显著，但存在一定不良反应发生率增加可能性[9]。

本研究中，研究组治疗后呼吸暂停相关指标优于对照组（P＜0.05）；研究组治疗有效率88.89%（40/45），高于对照组治疗有效率71.11%（32/45），表明高剂量枸橼酸咖啡因维持治疗，相对比低剂量所得治疗效果明显，同时在降低呼吸暂停频次、时间等方面也具有一定价值。枸橼酸咖啡因主要包括等量枸橼酸、咖啡因，有效成分50%咖啡因代谢通过CYP1A2，而早产儿体内的细胞色素尚未发育成熟，导致咖啡因代谢速度较慢，多是原型下以肾脏进行代谢，半衰期较长，约为100h,随着胎龄不断增加下，新生儿的代谢能力随之增加，咖啡因半衰期因而逐渐减少[10]。由于治疗有效血药浓度以及副作用血药浓度存在较大差异，不需要进行血药浓度检测，因而在枸橼酸咖啡因的使用中剂量范围较广，推荐负荷量为20mg/kg，而维持剂量则在5～20mg/kg，当前对于治疗期间维持剂量的选择尚存在一定的争议，但普遍认为高剂量所具效果较为显著,这与本次所得结果也较为一致。研究中，研究组治疗后呼吸力学指标优于对照组（P＜0.05）；表明高剂量枸橼酸咖啡因的使用，可改善患者的呼吸力学指标。本研究中，两组治疗后不良反应发生率对比，无显著差异（P＞0.05），表明不同剂量的枸橼酸咖啡因，所造成不良反应均较低，安全性较高。相关研究认为，高剂量枸橼酸咖啡因使用后，对呼吸暂停低体重早产儿效果明确，但其存在一定概率造成患者不良反应，影响预后，其使用安全性存在一定争议。但部分学者表明，枸橼酸咖啡因使用剂量所具安全范围较广，只要剂量使用控制在安全范围中，就不会导致不良反应增加[11]。而本次所得结果则与此类研究较为一致，在可控制范围之中患儿不良反应发生概率并不高，所具安全性较为明显。

本次研究为回顾性单中心研究，样本量较少，其中针对高剂量枸橼酸咖啡因使用后的不良反应概率研究较为不足，且造成低体重早产儿出现呼吸衰竭的影响因素较多，尚需要进一步研究与分析。

综上所述，低体重新生儿呼吸暂停治疗中，枸橼酸咖啡因维持剂量选择10mg/kg，可进一步改善患者呼吸力学，减少患者呼吸暂停频次以及持续时间，缩短药物使用时间，促进患者治疗效果提升，不良反应发生率较低，临床价值较为明显。