临床外科研究中伦理学问题剖析及应对*

唐秋实 范 庆 王志宏 田利国

相比于药物临床试验，外科手术相关临床研究具有创伤性、不可逆性的特点，且研究中手术治疗标准化困难、质量控制难度大。因此，相比于其他研究，外科手术相关临床研究常常要面临更多伦理学方面的问题。外科手术相关临床研究主要包括三种：（1）两种术式之间的比较；（2）手术治疗与非手术治疗的比较；（3）手术治疗与观察之间的比较。根据有无干预，外科手术相关临床研究又可分为观察性研究和干预性研究。本文采用问卷调查的形式，选取了来自全国各地46 所医院的普外科临床研究者，在2022 年2 月3 日～2022 年2 月4 日提交的问卷，从方案设计环节、知情同意环节、受试者招募环节、伦理审查环节四个方面，收集、整理与剖析外科研究人员在开展临床研究的过程中所遇到的常见伦理问题，对其产生原因进行分析并提出部分应对策略[1]。

问卷依托于“问卷星”问卷设计平台，采取单选，多选，填空等多种形式，回答方式以选择问卷中已给出的选项为主，补充选项中未提及的内容为辅。问卷总共发放46 份，收回46 份。

1 外科手术相关临床研究中主要的伦理学问题

1.1 方案设计环节

在外科手术相关临床研究设计中，随机化与伦理学原则存在冲突，尤其在随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究中尤为明显。主要包括对照组设立问题、知情同意与双盲或单盲的冲突以及患者自主选择权与随机分组的冲突等。见表1。

表1 方案设计环节中的伦理问题

如表1 所示，在方案设计环节，研究者反映曾遇到以下问题：（1）患者自主选择权与随机分组的冲突。例如，许多外科疾病基于有利原则而禁止设置空白对照或安慰剂组，以免耽误治疗时机，仅能按照患者的主观意愿进行分组，这种分组方法显然会产生各种偏倚，降低了科学性。（2）对照组设立困难，或假手术组（安慰剂组）设立困难。比如，要比较真实腹腔镜手术和腹腔镜下假手术后患者的病情演变情况，为了最大程度地模拟真实手术过程，需要在对照组患者体内进行同样的切口，甚至为了模拟腹腔镜术后腹胀和膈肌刺激感，可能会涉及同样用二氧化碳吹入腹腔，这些就可能造成受试者受到伤害。（3）出于伦理学要求，难以设计成RCT 研究。（4）知情同意与双盲或单盲的冲突。从方法学上讲，RCT 研究之所以证据效力高，很大程度上是依赖于盲法消除混杂偏倚的作用，而在手术相关临床研究中，理想的情况是将要执行手术的患者随机分组，而不会让外科医生或者患者来选择，这往往是医患双方都难以接受的问题。双盲无法实施，随机化也就失去了意义。

1.2 知情同意环节

1.2.1 知情同意书签署

如表2 所示，问题主要集中在三方面：（1）知情同意书签署不规范[2]，如漏签、错签日期、联系电话等信息，或字迹潦草、难以辨识。（2）知情同意书签署不及时，如回顾性研究开展前，未安排签署知情同意书，而是在论文即将发表阶段、需要提供知情同意材料的时候才着手补充。（3）未给予受试者充足的时间考虑和商量，就签署了知情同意书。此外，部分研究者曾遇到忘记签署知情同意书，或缺少书面的知情同意相关证明材料、仅采用电话口头同意方式等情况。

表2 知情同意书签署中的伦理问题

1.2.2 知情告知

如表3 所示，问题主要集中在：（1）受试者无法真正理解知情告知内容[3]，缺少对受试者是否真正理解的确认。（2）对于可能涉及的风险，没有补充说明风险的处置措施。此外，部分研究者反映，在研究过程中有时可能患者甚至不知道自己在参与临床研究，认为自己仅是接受手术治疗的普通患者的情况；也有部分的研究者反映，部分研究在开展前存在忘记签署知情同意书而最后补签的问题。

表3 知情告知工作中的伦理问题

1.2.3 知情同意书的内容

如表4 所示，问题主要包括两方面，即知情同意书的要素缺失和语言表述不恰当的问题。要素缺失问题主要包括：（1）知情同意书中赔偿责任、替代方案、医疗费用等不清晰、不明确，例如，有些知情同意书只表示“如手术为受试者带来伤害，承诺给予受试者相应的赔偿”，赔偿主体、赔偿方案都不明确，导致受试者可能术后发生预料以外的不良反应时，难以维护自身权益[4]。另外，申办方与保险公司互相推诿，导致受试者无法得到相应赔偿[4]。（2）知情同意书关于医疗费用的告知不确切。（3）知情同意书用词模糊不明确。如“术后不良反应发生率极低”“若术中或术后出现风险，将给予适当赔偿”，其中“极低”“适当”等词描述过于含糊，应写明具体发生概率和具体赔偿方式[5]。（4）知情同意书没有写明替代手术方案的存在。这导致很多情况下可能患者认为自己只有这一种手术方案，剥夺了患者的自主选择权。（5）知情同意书缺少相关风险以及出现风险事件时的应对措施等信息。此外，也有部分研究者反映未曾遇到上述情况。

表4 知情同意书内容中的伦理问题

1.3 受试者招募环节

1.3.1 招募对象和招募方式的选择

大多数研究者反映，存在研究者作为患者的主治医生，招募自己的患者为受试者的情况。而这种情况下，患者可能由于担心如果拒绝将会遭遇主治医生的不公正对待，而被迫接受并表示同意参与该项试验。另外，尚有部分研究者反映存在以下问题：（1）研究者向同事询问患者的联系方式，贸然给患者发邮件、打电话，发送招募信息等，侵犯了患者的隐私权。（2）多次选择低文化或贫困人群作为受试者。由于在患有外科疾病需要手术治疗的患者中，低文化及贫困人群更容易受到报酬或“免费手术”“免费检查”等的引诱而参加试验[6]。（3）通过第三方平台招募受试者，导致受试者隐私泄密。此外，少数研究者表示在受试者的招募方式上未曾遇到相关伦理问题。见表5。

表5 受试者招募方式中的伦理问题

1.3.2 招募材料描述

超过半数的研究者反映曾遇到过招募材料用语带有暗示性的情况，比如，在没有解释“该临床研究是试验性”的前提下，就把某种术式称为“新治疗”。接近半数的研究者反映部分招募材料用语暗示术式的安全性。此外，部分研究者还遇到过：（1）招募材料用语暗示该术式与药物治疗等其他治疗手段效果相当。（2）招募材料描述夸大获益或淡化风险。例如，某招募材料中写道“据报道，这种新手术疗法治疗的患者近50%达到疾病的完全缓解，术后不良反应较小”，这种语句夸大、侧重受益、淡化风险，带有明显的暗示性。另外，也有少数研究者表示，未曾遇到过上述问题。见表6。

表6 受试者招募材料中的伦理问题

1.3.3 招募承诺的补偿和赔偿问题

超过一半的研究者遇到过“研究者没有主动向受试者提及对受试者的补偿和赔偿问题”的情况。例如，部分研究者借口因科研经费有限，或担心有受试者要求补偿或赔偿，项目可能难以顺利进行而根本没有主动提及对受试者的补偿和赔偿问题。部分研究者也反映，遇到过以下问题：（1）补偿机制设置不合理。例如，将参与试验的过程当作对受试者的补偿，并对其称之为“免费医疗”，这有违公平原则。还有部分研究中，补偿是以随访次数计费的，受试者需按研究规划定期随访，从而获得相应的交通费、家属陪护费等补偿。某些病情严重者比如晚期恶性肿瘤患者，可能需要更频繁地随访，随访次数可能会超过研究方案最初设计的，就可能会导致受试者超出补偿条件而自身花费过多的现象。（2）受试者补偿发放不及时，例如，补偿设置在研究结束后一次性发放，这就可能导致患者出于经济利益而被迫不能中途退出，影响了其自主选择能力。同时，也可能导致补偿不能切实地给予到受试者本人。例如，有些恶性肿瘤的患者可能在研究过程中死亡，之后家属可能注销了其电话号，从而补偿发放最终不能实现。（3）给予受试者报酬过低或过高，与参与研究所承担的风险不匹配。给予过高的报酬可能影响受试者判断，而选择风险更高的方案[7]。此外，少数研究者表示，未曾遇到上述问题。见表7。

表7 对受试者承诺补偿和赔偿的伦理问题

1.4 伦理审查环节

50%以上的研究者反映，多中心临床试验伦理审查效率低。部分研究者表明曾遇到下述情况：（1）不同的研究中心伦理审查标准和流程差别甚大，缺乏统一的操作标准。（2）伦理委员会的跟踪审查工作缺失，或实施不到位、不及时。（3）对于相同的研究方案，不同伦理委员会的审查结果可能不一致。（4）伦理委员会缺乏独立性，出于利益冲突，有时难以保证伦理审查的客观性和公平性。见表8。

表8 伦理审查环节中的伦理问题

2 问题产生的原因

总体来看，大致有以下四方面的原因：（1）研究者的伦理意识尚有不足。（2）研究者对医学伦理知识在实践应用中的能力存在缺陷。（3）伦理审查委员会的监管机制不到位。（4）社会民众整体的科学素养有待提高。

提升公众参与机会和参与能力，是科技伦理治理体系和治理能力建设的重要内容。虽然近年来我国在传播科学知识、促进科学家与公众沟通方面有一些改善，但受限于专业知识、时间精力等方面的问题，还不能满足全面、系统、及时回应随时可能出现的科技与社会热点话题，更无法就科技与社会关系问题与公众进行主动的、常态化的沟通。以下将从根本原因和具体原因两个方面分别阐述。

2.1 根本原因-违反医学伦理学原则

外科手术相关临床研究需要时刻遵循医学伦理学“尊重、不伤害、有利、公正”四原则以及“知情同意、医疗最优化、医疗保密”三项应用准则。外科临床研究涉及双盲法、随机对照等研究设计，如设置空白对照组、安慰剂组或是假手术组，可能会影响受试者获得最佳治疗，这与医学伦理中不伤害与有利的基本原则以及医疗最优化的应用准则相冲突[8-9]。

知情同意作为外科临床试验中必不可少的环节。在实际外科临床研究中在知情同意告知环节存在研究者告知内容欠缺、知情同意书设计不符合规范、知情同意书签署不符合要求等问题，导致受试者不能充分了解外科临床研究，不能充分权衡临床研究中的风险与获益，这损害了受试者的知情同意权，导致受试者不能充分发挥自主权决定是否参加临床研究。

隐私权在具体临床研究实践中表现为医疗保密的应用准则。临床试验中研究者应尊重并保护受试者个人隐私，但是在实践中存在着医生漠视受试者隐私权，泄露甚至出卖患者的就医信息与联系方式，或研究者通过非正式途径获得潜在受试者的联系方式等侵害受试者隐私权的行为，这不仅违反了医学伦理学中医疗保密准则，也严重侵害了患者的隐私权。

2.2 具体原因

2.2.1 研究者缺乏医德修养与伦理意识

（1）研究者主观上缺乏医德修养：医德与医学技术是医学的两翼，二者缺一不可。目前，少部分外科手术的临床试验中存在医生医德低下行为，为招募到合格的受试者研究者从主观上出发故意欺瞒诱骗受试者，或为获取经济利益采取侵犯受试者隐私的行为。例如，在临床试验招募过程中存在研究者利用主治医生身份招募自己的患者、为经济利益出卖患者的个人信息或收购其他医生诊治患者的个人信息，使用免费手术等诱导性语言吸引受试者、将临床研究与临床治疗的概念混淆、强调参与临床试验可获得“经济补偿金”、未告知受试者补偿赔偿问题或补偿机制不合理、过度强调参与临床研究的获益而简略或不告知参加临床研究可能面临的风险，导致受试者容易受到误导，在对临床试验不充分知情的情况下做出不理性的决定。

（2）研究者客观上缺乏对医学伦理的重视：部分外科手术的临床研究者在研究方案设计、受试者招募以及知情同意告知过程中采取不符合伦理审查规范的行为可能并非出于主观故意，而是由于部分临床试验研究者在客观上缺乏对医学伦理学、国家药物临床试验质量管理规范以及临床试验各项伦理审查规定与规范的重视以及正确认知。在一项对青海省各级医院的医务人员临床研究伦理认知现状的调查中，结果显示，各级医院的医务人员均不同程度地缺乏医学伦理的相关培训[10]。另外，也存在研究者不注意规范与受试者的沟通方式，知情告知环节过多使用专业术语，照搬照读或直接让受试者自行阅读知情同意书并要求受试者在短时间内作出决定。知情同意书可以由受试者带回家考虑是否参与外科手术的临床试验，但是绝大多数情况下不仅受试者不知道甚至连研究者都不清楚受试者拥有这项权利，受试者多是在医生诊室中、在短时间内签署知情同意书。

2.2.2 临床试验亟须完善法律与伦理监管

（1）伦理审查委员会监管不到位：伦理委员会存在伦理审查不到位，监管能力不足，重视审查知情同意书轻视审查临床试验受试者招募环节等问题。另外，我国目前伦理委员会的独立性是相对的，伦理委员会主要以医院行政领导和内部专家组成，负责审查医院内部的临床试验项目，有时可能会受到医院整体利益或领导意见的影响。各地区的伦理委员会委员的审查能力以及伦理委员会的审查标准仍存在差异，导致伦理审查质量良莠不齐，伦理审查结果很难互相认可。特别是对于多中心临床研究，多中心临床研究使用同一临床研究项目方案，各中心的临床研究同步开展，特别需要各伦理委员会在伦理审查时在审查标准、审查时间上尽可能保持一致。但实际上各伦理审查委员会之间缺乏信任容易导致审查重复，导致伦理审查效率低下，或出现对同一临床研究方案审查结果不一致等情况。

（2）法律制度有待完善：目前我国关于临床研究受试者权益保护的有关内容仅存在政府相关部门的规章制度中，缺乏专门保护临床研究受试者权益的法律，而对于这些相关部门中颁布的规章制度也仅从伦理审查视角出发对受试者在临床研究中应享有的权益加以保护，对于研究者在临床研究中发生侵犯受试者权益的行为并没有明确强制执行的惩罚措施[11]。另外，对于临床研究中受试者补偿或赔偿的标准，目前我国的相关政策法规也并没有明确的规定。例如，《涉及人的生物医学伦理审查办法》中虽然要求研究者需要承担临床研究中发生损害后的补偿或赔偿，但是对于补偿或赔偿的标准并没有提及[12]。在临床研究中受试者补偿和不良反应、严重不良反应的损害赔偿多由研究者自行设置。另外，我国目前临床研究的受试者损害赔偿中缺少权威机构或第三方裁定机制，在判断受试者遭受损害与试验的相关性中，容易出现“可能相关”“可能无关”的情况，保险责任主体的赔付责任难以明确，导致受试者无法得到合理赔偿[13]。

（3）医学期刊伦理审查管理不严格：医学期刊需要严格贯彻医学伦理学原则，如果期刊缺少了对医学伦理审查的要求与管理，在收录论文过程中监管不严格，可能会造成相关伦理学问题的增加，将会影响医学学术领域研究的可信度与期刊的权威性。目前部分学术期刊在收录论文时，对医学伦理问题不够重视，并没有要求作者提供与研究相关的伦理审查证明，没能发挥好期刊自身的学术监管作用，因此造成部分不符合伦理学标准的研究的产生。据一项对浙江省医学期刊稿约调查发现，明确对作者提出医学伦理相关的要求的期刊占31.0%，并在这31.0%有医学伦理相关要求的期刊中仅有44.4%的期刊要求作者必须提交伦理委员会审批文件以及受试者或家属的知情同意书[14]。

2.2.3 公众缺乏对临床研究的了解

由于医学专业性壁垒的存在以及公众日常生活中缺少对临床研究的了解，大部分患者对自身应享有的自主权、知情同意权、隐私权等权利认知不清，导致公众在作为受试者参与临床研究时，缺乏自我保护的能力与意识，很多时候难以有效维护自身合法权益。另外，有些患者可能受到经济因素的影响，选择参与临床试验的受试者往往多是出于经济紧张或是缺少有效的治疗方式，这些受试者将临床研究作为最后的救命稻草。受试者关注的重点仅在于能否成功地参加临床试验，容易忽视知情同意以及对风险受益的理性衡量，不在意个人隐私是否泄露。

3 解决对策及建议

3.1 针对研究者缺乏医德修养与伦理意识的问题

3.1.1 加强对研究者的科研伦理培训

在外科手术相关临床试验中，研究者是否具有伦理意识对受试者的权益能否得到有效保障有直接的影响。针对研究者伦理意识不足的问题，应加强对临床研究者的科研伦理培训，使其明确自身的责任与义务，尊重受试者应享有各项的权利。医院机构应定期组织开展关于临床研究法律法规、指导原则、技术操作规范等专业知识的培训与考核，对于国家有关部门颁布的最新法律规范邀请专家进行解读，邀请伦理委员会成员讲解在临床研究相关伦理审查中研究者经常出现的不符合伦理审查规范的问题作为错误案例予以警示。通过加强对临床研究中伦理知识的培训，使研究者明确临床研究中的各项规章制度，提高研究者对受试者各项权益的重视，规范研究者的行为。

3.1.2 规范研究者临床研究招募行为

针对研究者在招募对象和招募方式的选择上的问题，研究者应严格遵循相关伦理规范，客观、准确地表述风险与收益。例如，在没有取得确切疗效时，招募广告应采用“试验药物”的字眼。此外，当主治医生想招募自己的患者作为受试者时，应充分考虑到利益冲突的规避，以及避免各种诱导性暗示，如威胁、诱惑、恐吓等行为，也可借鉴国外经验，由第三方完成与患者关于是否加入研究的沟通，其中第三方可由具备资格且独立于该医患关系的人来担任。同时，要充分尊重并保护患者的隐私权，不得通过任何非法途径联系患者，并严格做好患者个人信息的保密工作[15]。同时，做好受试者的补偿工作，如研究者应主动向受试者介绍补偿相关事宜，设置科学合理的补偿机制，如阶段性发放研究补偿[16]。严格避免把试验过程当成对受试者的补偿的情况的发生。此外，招募广告内容应详略得当，避免使用大量医学专业词汇和英文名词，对文中出现的医学术语应加以注释，可适当介绍该项研究以及研究者的背景，从而让患者对研究能有更全面的了解。

3.2 针对临床试验亟须完善法律与伦理监管的问题

3.2.1 加强伦理监管

在临床研究伦理审查中，伦理委员会不仅应对临床试验方案与知情同意书进行严格审查，还应该加强对受试者招募广告及招募流程的伦理审查，防止出现诱导受试者参与临床试验的情况发生，从而营造公平公正的环境，保障受试者的权益[17]。此外，伦理委员会应积极、及时地做好跟踪审查工作，在临床研究的各个阶段，给予研究者有效的指导，并积极组织、监督研究者伦理知识的培训与学习。

3.2.2 完善法律法规

目前，需要加大对招募广告存在违法行为的打击力度[18]，并积极惩治泄露、买卖受试者信息等恶性行为，保障受试者的隐私安全。对于临床研究受试者补偿/赔偿，我国目前尚无针对受试者补偿/赔偿的专门法律，应尽快出台关于受试者补偿/赔偿的法律法规，应制定关于临床试验中发生损害时的具体赔偿细则，依据与临床试验的关联程度、受试者遭受损害的严重程度等条件设置不同等级的赔偿标准。另外，应建立第三方损害评定机制，评定受试者受到的损害与临床试验的相关性是一项非常专业且复杂的工作，在受试者损害评定过程中，应该由具有权威资质的第三方专业机构进行评定，评定的内容涉及损害的严重程度、损害与临床试验的相关性以及具体的赔偿标准，应保证评定结果客观、公平、公正[11]。

具体建议可分为以下4 个方面：（1）加强伦理委员会内部培训与考核。伦理委员会需要不断提高伦理审查能力，不断培养伦理委员会委员的伦理意识，制定规范化的伦理审查工作流程。伦理委员会委员的资质与伦理审查水平是保证伦理审查质量的关键。为提高委员对临床研究的审查水平，需要伦理委员会定期开展系统化培训。培训内容包括：伦理审查的工作流程、解读国家最新颁布的法律法规、探讨在临床研究伦理审查（如知情同意、受试者招募、补偿/赔偿、风险受益等环节）中发现的问题等。培训方式可以包括邀请专家举办讲座、代表性案例分析、学术交流、访问考察等方式。伦理委员会除了定期开展培训外，还应建议考核制度，保证系统化伦理培训学习落实到位。另外，应保证伦理委员会委员在学科背景以及人数保持合理比例，委员应涉及医学、法学、伦理学、社会学等多学科领域的专业人才。

（2）持续推进区域伦理委员会与伦理审查互认制度。应重视医院伦理委员会的独立性建设，同时不断推进建设区域伦理委员会，不断完善伦理委员会审查体系与工作机制，保证伦理审查的质量，同时提高临床研究特别是多中心临床研究的伦理审查效率，并积极为不同中心的伦理审查建立统一的操作标准，让各区域、多中心的伦理审查有法可依，相互协调。同时，为了不断推进伦理审查互认制度，鼓励更多伦理审查委员会加入其中，应建立伦理委员会资质准入制度，并持续对伦理委员会审查能力进行持续评估，保证伦理委员会的审查质量。区域伦理委员会应组建来自多学科、多领域的专家库，根据不同的临床研究申请项目从专家库中抽取专家予以伦理审查，在保证伦理审查质量的同时，避免重复建设伦理审查委员会，也减少了临床研究伦理审查结果不同伦理委员会不互认的情况，提高多中心伦理审查的审查效率。

（3）不断完善伦理委员会伦理审查监管体系。伦理委员会应不断完善伦理审查监管体系，除了重点关注临床研究项目方案、知情同意书等文件外，还应该对临床研究中受试者招募环节予以重视，审查研究者发布的受试者招募广告及招募方式，强化对临床试验持续的跟踪审查，根据临床试验中的风险程度设置跟踪审查频率，组织专家及委员定期或不定期对临床试验项目进行实地跟踪访查。

（4）医学期刊应严格要求投稿伦理审查，并制定公开透明的伦理审查工作流程[12]。在投稿须知中严格要求投稿作者对于伦理审查的相关内容予以声明并提交相关伦理审查文件，这有助于规范医学伦理审查，对投稿作者的伦理意识和行为均起到约束与导向作用[19]。

3.3 针对公众缺乏对临床研究了解的问题

解决建议为规范知情同意书加强伦理审查。知情同意书是保障受试者权益的关键，作为保障受试者权益的重要组织，伦理委员会应对知情同意书以及知情同意过程予以严格审查。伦理委员会应着重审查知情同意书设计是否存在缺陷、签署是否规范、签署过程是否合规等方面，严格把关知情同意书中赔偿责任、替代方案、医疗费用是否清晰、明确，是否包含替代手术方案的介绍，是否充分告知具体医疗费用安排，是否包含研究涉及的相关风险，以及出现风险事件后的应对措施等信息。同时，在受试者知情同意环节，研究者应制定适宜的补偿标准，明确剩余样本的告知。此外，为了确保受试者真正理解知情同意的内容，研究者应做到：将知情告知工作安排在一个独立、不受打扰的环境下，给予受试者充足的时间，在告知过程中尽量使用通俗易懂的语言，并随时关注受试者反应，适当与受试者进行询问、核对，以确保其理解。对于受试者不理解的信息，可采用多种方式进行讲解，比如运用多媒体资源等。另外，研究者不仅要设计符合伦理审查要求的知情同意书，而且应从受试者视角出发进一步细化知情同意书逻辑内涵与价值表达，确保知情同意书中公平公正地体现“信息、理解、自愿”三要素[15]。医院中设立的伦理委员会可以制定知情同意书范式，防止研究者上报的知情同意书中缺少必须要素导致多次修改，耽误伦理审查效率。此外，为了使受试者更加理解所参与的研究，研究者可在招募信息中加入前期动物试验的基础结果，或者已入组的患者对参与研究的心得体会，从而让患者更好地理解将要参与的研究。

外科手术相关临床研究是外科诊疗技术创新发展的不竭动力，但其中的伦理学问题并不少见，让外科手术相关临床研究更符合科研伦理，需要研究者、相关管理者和受试者共同努力，研究者提升自身伦理意识，伦理委员会以及相关管理者做好监管、审查和培训等工作，受试者注意提升自我保护意识，全方位地落实科研伦理的常态化、规范化、统一化。以人为本，伦理为先，医患合作才更有利于外科手术相关临床研究的长远发展[20]。