尿酸转运蛋白和相关调控基因的研究现状

丁宁，古恩鹏，刘加宝，张起，王广达，李谦（通信作者）

天津市滨海新区中医医院 （天津 300451）

在遗传或者环境变化的影响下，人体调控尿酸转运蛋白的基因发生突变，导致尿酸转运蛋白功能异常，从而造成尿酸生成过多或者排泄障碍，导致尿酸在血液中浓度升高。当血液与关节滑膜组织进行交换时，尿酸顺梯度进入滑膜，当滑膜组织的尿酸达到一定浓度时就会产生尿酸盐结晶，结晶刺激滑膜产生炎症使关节红肿、热、痛。因此，尿酸转运蛋白及相关基因的研究就是一把打开高尿酸血症机制之门的钥匙，同时也为诊断和治疗痛风提供依据和靶点。本文对近年来发现的尿酸转运蛋白及相关基因进行整理，作以下综述。

1 葡萄糖转运蛋白9

葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter 9，GLUT 9）由SLC2A9基因编码。有研究以小鼠为研究对象，发现当GLUT 9基因发生突变时，血尿酸水平升高，尿尿酸排泄水平降低，肾尿酸排泄水平升高[1]。目前已发现GLUT 9单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphs，SNP）至少有400个位点，并且均与人种、性别等相关，其中170个位点被证实与高尿酸血症和痛风相关。

SLC2A9基因被认为是与高尿酸血症和痛风最相关的易感基因，长214 kb，定位于染色体4p16.1，发生突变时血尿酸水平升高或降低与其SNP 相关。有研究表明，SLC2A9基因异常时人体血尿酸水平降低，尿尿酸排泄水平升高[2]。

2 有机阴离子转运蛋白

有机阴离子转运体家族（organic anion transporter familys，OATs）主要包括OAT 1、2、3、4、10，其中OAT1、OAT3分别由SLC22A6和SLC22A8基因编码，位于肾小管上皮细胞的基底外侧膜，能够逆向转运尿酸-二羧基，介导肾小管分泌尿酸盐；OAT2在肝脏和肾脏中表达，转运机制尚不明确，表达存在性别差异；OAT4由SLC22A11基因编码，位于肾小管上皮刷状缘，通过激活羧酸参与尿酸盐的重吸收和转运，以此调节血尿酸水平；OAT10由SLC22A13基因编码，在近曲小管转运尿酸。

尿酸转运蛋白1（uric acid transporter 1，URAT1）是重要的尿酸盐转运体， 属于OAT 家族， 由SLC22A12基因编码，主要功能是在肾小管内重吸收尿酸盐。SLC22A12基因定位于染色体11q13，有研究表明该基因至少2个位点与高尿酸血症密切相关[3]。另一项研究显示，SLC22A12基因缺损可明显降低肾脏对尿酸的重吸收，引起低尿酸血症[4]。

3 ABCG2 蛋白

ABCG2蛋白是一种多功能转运蛋白，由ABCG2基因编码，属于ATP 结合家族，位于肾脏近端小管刷状膜端，在小肠和肝脏的上皮细胞均有表达，既在肾内参与尿酸盐的分泌，又在肾外调节尿酸水平。ABCG2基因位于4q22染色体，长66 kb，由16个外显子和15个内含子组成，缺损将打破尿酸代谢平衡，使血尿酸水平升高，尿尿酸排泄增多。有研究表明，ABCG2基因发生突变对高尿酸血症进展的影响超过其他风险因素[5]。另有研究发现，低龄痛风多与ABCG2基因表达异常相关[6]。

4 葡萄糖激酶调节蛋白

葡萄糖激酶调节蛋白（glucokinase regulatory，GCKR）在机体内的主要作用为抑制糖酵解过程中的关键酶（葡萄糖激酶），以调节血糖、尿酸和血脂水平，主要作用于肝脏和胰腺，由GCKR 基因编码。Takeuchi 等[7]以17 226例日本患者为研究对象，探究影响尿酸代谢的基因，结果发现，GCKR 基因的rs780094与高尿酸血症关系密切。Vander等[8]以7 795例白种患者为研究对象，发现GCKR 基因的rs780094与血尿酸水平相关。Sun 等[9]以2 329例汉族患者为研究对象，结果显示，GCKR 的rs780094与血清尿酸水平显著相关。因此，我们认为GCKR 基因能够调节血糖、血尿酸及血脂的代谢，是一种新的尿酸调控途径。

5 尿酸盐转运蛋白

尿酸盐转运蛋白（urate transporter，UAT）是一种跨膜蛋白，由322个氨基酸组成，主要表达于肾脏和肠道，被认为是调节尿酸稳定性的重要因子之一。UAT 由SLC22A 12基因编码，位于肾脏皮质近端小管上皮细胞刷状缘。SLC22A 12基因定位于染色体17p11.2～17p12之间，含9个外显子和10个内含子，长18 kb。Enomoto 等[10]发现hU-RAT1可以从肾小管管腔吸收尿酸盐，具有尿酸盐的重吸收功能。

6 其他尿酸转运蛋白

其他尿酸转运蛋白也相继在肾脏、肝脏、肠道等人体组织器官中被发现并被部分证实，例如磷酸钠协同转运蛋白（Na+/phosphate protein，NPT），NPT介导有机阴离子跨膜转运，在肾近曲小管顶膜上表达，NPT1和NPT4 参与尿酸盐的分泌，其中NPT1由SLC17A1基因编码，是首次被克隆的磷酸转运蛋白，能促进肾小管对尿酸盐的分泌，NPT1功能障碍会使肾脏对尿酸的排泄能力下降，导致血尿酸水平升高[11]；NPT4由SLCl7A4基因编码，SLCl7A4在肠道、肝脏和膀胱表达。Jutabha等[12]研究发现SLCl7A4的缺损会使NPT4转运尿酸的功能下降，进而减少尿酸的排泄。PDZ结构域蛋白1由PDZK1基因编码，是一种骨架蛋白，主要表达于肾脏、肝脏及胃肠道，PDZK1 基因定位于染色体1q21，Kolz等[13]研究发现PDZK1的rs12129861、rs1171614、rs1471633 与血尿酸水平关系密切，另王晓敏等[14]研究发现PDZK1的单核苷酸多态性是高尿酸血症和痛风的遗传因素，PDZK1可能通过其结构域与GLUT9、URAT1等共表达来增强尿酸转运的稳定性，这也证明各种尿酸转运蛋白存在相互协同作用，尿酸的代谢异常并非一种蛋白或基因的异常导致的。多药耐药蛋白4（multidrug resistance protein4，MRP4）位于肾小体细胞顶膜，是一种有机阴离子单向转运蛋白，可介导尿酸从肾小管上皮细胞进入肾小管管腔，另El-Sheikh等[15]发现通过抑制MRP4可以引起血尿酸的变化；MRP4由ABCC4基因编码，ABCC4基因位于13q32。Tanner等[16]发现玻利维亚人的ABCC4基因突变可以导致血尿酸升高。

7 总结

高尿酸血症和痛风与肾脏等器官排泄尿酸过程中相关转运蛋白的基因突变有关，随着越来越多的尿酸转运相关蛋白和基因被发现，其关键性作用逐步凸显，这为深入了解高尿酸血症和痛风的机制提供了帮助，也为预防和治疗高尿酸血症和痛风患者提供了思路。但仍有许多问题有待解决，比如引起基因突变的原因尚不清楚、基因调控下的转运蛋白之间的相互作用也难以验证、高尿酸血症和痛风并非单一因素引发。因此，整理和总结尿酸转运蛋白的种类和作用，确认哪些基因在该蛋白结构和功能中发挥关键作用显得十分重要。