新生儿皮下脂肪坏死1 例并文献复习

刘玲玲 熊欣 周华

华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030

新生儿皮下脂肪坏死（subcutaneous fat necrosis，SCFN）是一种脂肪坏死性疾病，好发于1～6 周左右的足月新生儿，多表现为背部、脸颊、肩膀、臀部或肢体近端的红色至紫红色皮下结节或硬化斑块［1］。目前其病因及病理机制仍不清楚，窒息缺氧病史是危险因素之一。新生儿SCFN 十分少见，多依靠临床诊断；本研究结合国内外文献分析1 例新生儿SCFN 临床资料，旨在提供经验，提高儿科医生对该病的认识。

1 病例资料

患儿，女，1 个月19 天，因“发现身体多处包块近20天，间断发热5 天”入院。患儿约20 天前无明显诱因突然出现双侧面颊部、耳后、枕部、背部以及左侧腋后方数个包块，蚕豆大小，质地偏硬，边界清晰，无波动感，触痛明显，背部皮肤大面积潮红，外院查CRP 5.95mg/L，血常规示：WBC 12.47×109/L，Neu 38.7%，LYM 46.8%，Hb 121g/L，PLT 339×109/L，肝功能：ALT 187U/L，AST 253 U/L；T-spot（-），胸部CT 示肺纹理增强，项皮下背部软组织肿胀，超声示：胸背部皮下软组织脂肪层内稍强回声，脂肪病变？背部包块病理活检示：新生儿SCFN。见图1。予以美罗培南、万古霉素、乌司他丁、丙球、外敷鱼石脂软膏等治疗，治疗效果不佳，5 天前患儿开始出现低热，体温37.7℃，转入我院。

图1 病理可见炎性细胞浸润

出生史：患儿系G1P1 G38W+5，经剖宫产娩出，BW 3.0kg，羊水Ⅲ度粪染，生后 Apgar 评分 1 分钟 6 分，5分钟9 分，生后因“发现高血糖1 天，呼吸不规则1 天”于外院住院治疗，后考虑诊断为“新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿轻度窒息、新生儿肺炎、肺气肿合并肺大泡、低钙血症、低钾血症、新生儿高胆红素血症、心肌损害、中央型房间隔缺损（卵圆孔型）、三尖瓣少量反流、肾功能异常和新生儿高血糖症”；患儿母亲及外婆均有糖尿病病史，其母孕期有胰岛素用药史。

入院查体：精神反应可，食欲佳，双侧耳后、枕部、面颊部和背部以及左侧腋后方数个皮下结节，蚕豆大小，最大约4cm×3cm，质地偏硬，触痛明显，表面皮肤颜色正常，无破溃。

实验室检查：hs-CRP 19.5mg/L，血常规示：WBC8.99×109/L，N 22.8%，L 61.8%，Hb 99.0g/L，Plt 566.0×109/L；生化示 ALT 42U/L，AST 72U/L，校正钙 2.67mmol/L，其余大致正常；病原学检查示：血浆EBV-DNA（-），肺炎支/衣原体（-），呼吸道九项病毒乙型流感病毒IgM 阳性，血培养（-）；细胞因子：TNF-α 388.23pg/mL，IL-10 17.22 pg/mL，IL-6 19 703.15pg/mL；其他指标：PCT、ASO、RF、风湿全套未见异常。

特殊检查：颈部肿块超声示双侧颈部及锁骨上窝未见肿大淋巴结图像，头颈部皮下脂肪层回声增强，结合病史不排除脂膜炎。见图2 和图3。胸部CT：右肺下叶胸膜下少许片状模糊影，少许感染可能。

图2 头颈部皮下脂肪层回声增强

图3 皮下脂肪组织内部回声增强，分布不均匀的片状高回声内可伴有网格状低回声

基因检查：免疫系统基因分析报告及父母验证提示，未发现临床表型高度相关且致病性证据充分的基因变异（有父亲来源的c.427C>T（p.R143C）杂合突变导致的ELANE 基因突变）。

诊疗经过：结合患儿的临床表现及病理学结果，临床诊断为“新生儿SCFN、感染性发热、肝功能异常”，予以加立信、糖皮质激素治疗，患儿入院后无发热，疾病后期双侧面颊部、耳后及腋窝后包块明显减小，无触痛，IL-6 水平显著下降（IL-6 28.66 pg/mL）。

随访预后：患儿激素减停后门诊随访至4 个月龄，目前血钙水平正常，皮下结节基本消失。

2 文献复习

以“新生儿皮下脂肪坏死”“subcutaneous fat necrosis of the newborn”为检索词，在万方、CNKI、Pubmed 进行检索，检索时间为2010 年11 月至2020 年11 月检测到符合条件的中文8 篇，英文64 篇，共85 例患者纳入分析（表 1）；男 36 例，女 46 例，性别不明 3 例；早产 6 例，足月产 63 例，过期产 3 例，10 例胎龄不详，其中，有提供出生体重的49 例，适于胎龄儿31 例，巨大儿18 例；既往病史中发生缺氧窒息75 例（75/80），低血糖 14 例（14/80），低温（33/80），胎粪吸入（23/80），其中，母亲孕期有基础疾病19 例，妊娠期糖尿病占14例，子痫占4 例，绒毛膜炎占1 例；有临床表现的共计84例，皮下结节84 例（躯干部67 例，上臂或肩膀有57例，头或颜面部 27 例，下肢 24 例，臀部 21 例），皮肤红斑71 例，伴触痛17 例，局部水肿4 例；病程中高钙血症发生 41 例（轻度 11 例，中度 11 例，重度 19 例），血小板减少发生4 例；而高钙血症治疗方案包括低钙配方奶（15/41）、水化（28/41）、利尿剂（26/41）、糖皮质激素（15/41）、二膦酸盐（11/41）和降钙素（1/41）。

表1 文献报道的5 例新生儿SCFN8 临床特点（例）

3 讨论

儿童脂膜炎是指一类关于皮下脂肪的炎症性异质性疾病，主要是以小叶性脂膜炎为主，临床表现多为皮下红斑性压痛结节，症状较轻［1］；新生儿SCFN 属于儿童脂膜炎的一种罕见类型。皮下结节多呈局限性，大小不一，边界清楚，有活动性，质地偏硬，压痛明显，局部皮肤表面呈淡红或紫红色，可相互融合成斑块，偶可出现结节破溃液化并形成溃疡［2］。新生儿SCFN 的具体病因及发病机制至今仍不清楚。可能的解释是饱和脂肪酸较不饱和脂肪酸有着高熔点和易结晶的特性，导致新生儿容易发生脂肪凝固和坏死。由于新生儿本身负责脂肪酸去饱和的酶系统还未成熟，或本身机体脂肪代谢存在潜在缺陷，合并围生期创伤中的缺氧和低温损伤可加剧这种酶缺陷，因此，新生儿体内饱和脂肪酸更容易出现沉积，从而引发脂肪凝固、肉芽肿浸润的积累和随后的坏死［3，4］。目前，该病的诱发因素可能包括窒息、低体温/低温暴露、胎粪吸入、脐带脱垂、低氧血症、贫血、癫痫发作、败血症、先天性心脏病、肠穿孔、局部皮肤创伤、产科创伤和孕产妇条件，如子痫前期、糖尿病和孕产妇使用或滥用药物［5，6］。近期有研究发现，巨大儿也可作为一个致病的独立危险因素［7］。

新生儿SCFN 虽然是一种局部病理组织学改变，但该病的诊断主要依靠临床表现、皮肤组织学活检可明确诊断。从病理学来说，新生儿SCFN 是一种小叶性脂膜炎，病理活检可见肉芽肿性的炎症反应，不同程度的皮下脂肪变性坏死，淋巴细胞、巨噬细胞和异物巨细胞的浸润其中，发病初期在脂肪细胞内常见放射状的针形结晶，坏死组织则可见钙质沉积［8］。在临床症状不典型时可依靠B 超或组织活检；B 超检查特异性较低，常用于辅助诊断，而小叶性脂膜炎高频超声图像特征是皮下脂肪组织增厚，内部回声增强，分布不均匀的片状高回声内可伴有网格状低回声，无明显边界，位置表浅，CDFI 示病变区无或点状血流信号［9］。

通常来说，SCFN 有一定的自限性，可在数周至数月后自行消失，偶有病理报告发现结节吸收时可出现皮下脂肪萎缩；一般治疗上只需注意保暖、避免坏死部位受压、对症支持治疗即可，疼痛剧烈或病情严重时可加用皮质类固醇激素缓解病情并缩短病程［1］。更值得警惕的是，疾病转归过程中可能出现的并发症，如高钙血症、低钙血症、高尿酸、低血糖、高钾血症、血小板减少、高甘油三酯血症等，这些并发症严重时有导致患儿死亡的风险［10］。高钙血症出现可能与以下原因有关：①SCFN 区域的肉芽组织生成25-羟维生素D3增多，可促进肠道对钙的吸收［11］；②体内前列腺素E2和甲状旁腺素水平升高，破骨细胞活性增加并促进骨钙入血［5］；③结节液化吸收时释放钙入血［10，12］。研究显示，58%SCFN 的足月新生儿会出现高钙血症，高钙血症较轻微时大多是无症状的，严重高钙血症可出现临床症状，表现为易怒、呕吐、多尿、发育不良、神经系统症状/癫痫、高血压、智力迟钝、肾功能衰竭，甚至死亡［13］。高钙血症一般出现在有皮肤相关临床表现之后，也可延后出现，最长可持续6 个月以上；高钙血症的治疗一般包括低钙配方奶、水化、利尿剂、糖皮质激素、二膦酸盐和降钙素。本例患儿血清钙多次轻度升高，但无临床表现，考虑其局部压痛明显，情绪易激惹，暂予以糖皮质激素缓解疼痛治疗，并定期检测肾功能及电解质，避免电解质紊乱引起的脏器功能受损。

结合本例患儿的临床特点：足月儿，发病于新生儿期，出生时有轻度窒息史，其母有糖尿病史，疾病早期结节表面皮肤偏红，压痛明显，轻度高钙血症，B 超数次示高回声区，组织活检提示SCFN，以上说明新生儿SCFN 诊断成立；但本病例仍有一些临床表现及实验室结果值得进一步探讨，如IL-6 表达增多以及基因检查报告。IL-6 是一种炎症性细胞因子，功能多样，在机体出现感染或组织损伤发生时，单核细胞和巨噬细胞大量生成IL-6，并通过调节机体免疫及炎症反应来清除感染和修复损伤［14］。研究证实，在感染性疾病中CRP与IL-6 存在一定正相关［15］；但相较于本例患儿外周血CRP 的轻度升高，IL-6 出现了异常的明显增高。有一种解释是，IL-6 可在脂肪组织中表达，外周血IL-6水平与体内脂肪水平、胰岛素抵抗密切相关［16，17］，而胰岛素又可促进脂肪组织中的TNF-α 和IL-6 大量生成［18］；鉴于其母糖尿病病史，本例患儿更容易出现胰岛素抵抗。另一种原因可能是新生儿SCFN 是一种炎症性疾病，炎症反应中淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞局部浸润、活化并合成TNF-α 和IL-6 增多；当然本病例无法完全排除感染因素。本例患儿皮下结节缩小后IL-6 水平也出现明显下降，提示IL-6 可能参与了SCFN 的疾病过程，但这需要更多的临床研究依据。

新生儿SCFN 不仅仅是一个临床诊断，也可能是一个系统性疾病的合并症；脂膜炎可作为部分风湿免疫性首发临床症状出现，甚至对疾病预后有参考意义［19］。本病例中免疫基因筛查发现有由父亲来源的c.427C>T（p.R143C）杂合突变导致的ELANE 基因突变，常染色体显性遗传，但该变异目前临床意义未明。ELANE基因编码的中性粒细胞弹性蛋白酶主要参与了微生物降解过程并调节机体炎症反应，可引起周期性粒细胞减少症和严重先天性中性白细胞减少症1 型［20］。但有研究发现，幼年特发性关节炎和系统性硬化症患儿体内ELANE 基因表达水平明显增高，且与疾病活动期无明显关系［21-23］。目前，ELANE 基因在炎症反应及免疫调节中的具体作用仍不清楚，ELANE 基因突变与新生儿脂肪坏死的发生有无相关性仍需进一步研究。

新生儿SCFN 是一种自限性炎症性脂肪疾病，早期诊断有助于疾病及相关并发症的治疗和恢复。目前SCFN 发病机制的研究较少，体内脂肪代谢及炎症反应的研究可能为SCFN 的预防及治疗提供新思路。