重组人白介素-11致心房颤动1例

范宝霞 高娅男 侯 远 李 娜 杨 平

济南市第四人民医院药学部，山东济南 250031

重组人白介素-11（rhIL-11）是通过基因重组技术生产的一种促血小板生成药物，可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟，促进血小板生成[1]。rhIL-11治疗肿瘤化疗所致血小板减少症，可以减轻血小板减少的程度，加快血小板恢复时间，降低患者对血小板输注的需求[2]。本研究报道一例在使用rhIL-11过程中出现心房颤动（简称房颤）的病例，并分析其发生的危险因素及监护要点，为临床用药安全提供参考。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者，男，67岁。因“乏力、咳嗽、咳痰、憋喘8天”于2021年5月13日入院。患者8 d前无明显诱因出现乏力、咳嗽、咳痰、憋喘，呈阵发性咳嗽，咳白色黏痰，不易咳出，无痰中带血，无胸闷、胸痛；伴烧心、反酸，无恶心、呕吐，伴头晕，无头痛，病情持续无缓解。血常规：白细胞0.84×109/L、红细胞2.00×109/L、血红蛋白74.00 g/L、血小板18.00×109/L、中性粒细胞绝对值0.19×109/L、淋巴细胞绝对值0.59×109/L、单核细胞绝对值0.06×109/L；C反应蛋白58.49 mg/L；血沉132 mm/h。胸部CT：①符合支气管并双肺炎症、肺气肿CT表现；②双肺结节灶。为进一步治疗，门诊以“全血细胞减少”收入我院血液科。患者既往体健，否认高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死、类风湿关节炎等病史，否认药物及食物过敏史。

查体：体温36.3 ℃，脉搏82 次/min，呼吸20 次/ min，血压114/75 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa)。患者贫血貌，口腔黏膜见散在紫癜。双肺呼吸音粗，可闻及散在干性啰音。心前区无异常隆起，心界无明显扩大，未扪及震颤，心率82 次/min，心律齐，心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。

1.2 治疗

患者入院后行骨髓穿刺并完善相关细胞学、免疫学检验、基因检测后，诊断为急性髓系白血病。5月15日心电图：窦性心律，左前分支阻滞，右心肌肥厚。生化检验示肝肾功能正常。给予：氨甲环酸注射液1 g静脉滴注，qd；注射用法莫替丁20 mg静脉滴注，qd；复方氨基酸18AA-Ⅶ注射液200 ml静脉滴注，qd；注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g静脉滴注，q12h。患者咳嗽、咳痰较前好转，憋喘减轻，仍感乏力。5月17日输注去白细胞单采血小板1治疗量。5月18日输注去白细胞悬浮红细胞2 U。5月19日实验室检查结果示：N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）274.00 pg/ml；降钙素原0.22 ng/ml；白细胞 1.56×109/L、红细胞 2.28×1012/L、血红蛋白81.00 g/L、血小板31×109/L。给予重组人粒细胞刺激因子300 μg皮下注射。患者5月20日血小板计数低至17×109/L，于5月21日开始给予注射用rhIL-11（齐鲁制药有限公司，生产批号：202010030LAE）1.5 mg皮下注射，qd。

1.3 不良反应发生过程与处理措施

患者于5月22日上午9∶30皮下注射第2天rhIL-11，10：25患者诉心悸、胸闷，心电监护示：快速心室率房颤，心率160～180 次/min，血压93/63 mmHg，血氧饱和度97%。予以盐酸胺碘酮注射液0.15 g转复心律，重酒石酸去甲肾上腺素注射液2 mg升高血压。治疗10 min后，患者血压回升；1 h后转为窦性心律。临床药师查阅患者所有使用药品说明书，发现仅有rhIL-11有房颤相关不良反应记载，建议停用该药。医师同意该观点，之后给予患者输注去白细胞单采血小板治疗。患者23日18：30、24日19：00均有房颤发作，给予胺碘酮注射液治疗后好转。5月24日NT-proBNP检测值为3269.00 pg/ml，较前显著升高。复查CT：①双肺多发结节灶，考虑转移瘤可能性大；②双肺间质性肺水肿；③肺气肿；④双侧胸腔积液。为预防房颤再次发作，于25日开始给予患者盐酸胺碘酮片口服治疗。5月26日NT-proBNP检测值为967.00 pg/ml，明显下降。患者房颤未再发作，咳嗽减轻，无胸闷、憋喘，无心慌、胸痛，一般情况略有改善，家属放弃进一步治疗，于5月28日出院。

2 讨论

急性白血病是一种异质性的血液系统恶性肿瘤，其特点是骨髓、外周及其他受累组织未成熟细胞异常克隆性增殖。临床表现为不同程度的贫血、出血、感染、肝脾肿大、淋巴结肿大和骨痛等。本例患者以“全血细胞减少”入院，完善相关检验、检查后诊断为急性髓系白血病。患者5月20日血小板计数低至17×109/L。一般而言，外周血中血小板计数低于50×109/L，即存在皮肤黏膜出血倾向的危险性；低于20×109/L时，有皮肤黏膜自发性出血的高度危险性；低于10×109/L时，则有皮肤黏膜出血的极高度危险性[3]。患者病情危重，给予皮下注射rhIL-11治疗。用药2 d后，患者出现心悸、胸闷、血压下降及快速心室率房颤，且NT-proBNP水平较前显著升高。停药并给予胺碘酮、去甲肾上腺素治疗后患者症状改善，NT-proBNP水平回落。之后继续给予胺碘酮口服治疗，患者房颤未再发作。根据药品不良反应关联性评价，考虑患者房颤的发生很可能跟rhIL-11有关[4]。

rhIL-11常见不良反应有恶心、便秘、乏力、疼痛、寒战、肌痛、骨痛、神经紧张及脱发等。其心血管系统不良反应可表现为心动过速、血管扩张、心悸、晕厥、房颤及房扑[5]。一项关于rhIL-11治疗急性淋巴细胞白血病患者化疗所致血小板减少症的有效性和安全性的meta分析显示，rhIL-11可以显著减少血小板的输注量，降低出血风险[6]。只有少数患者出现副作用，并且大多数是轻度到中度，在治疗结束后1～2周可以缓解[7-8]。但也有研究表明，rhIL-11可以引起房性心律失常，且发生率随着年龄的增加而增高，从40岁以后开始出现，65岁后急剧增高[9]。本例患者67岁，入院时心电图提示左前分支阻滞，右心肌肥厚，且存在中度贫血，均是导致其房颤发生的危险因素。

B型利钠肽（BNP）和NT-proBNP是目前最有价值的心力衰竭诊断生物标志物，可用于多种类型心力衰竭（包括无症状性心力衰竭、慢性失代偿性心力衰竭和急性失代偿性心力衰竭）的诊断，对于不同人群发生房颤也有一定的预测价值[10]。心肌细胞受到压力或牵拉刺激后，首先产生含134个氨基酸的B型利钠肽原前体（pre-proBNP），随后经蛋白酶分解切去N端26个氨基酸的信号肽变成含108个氨基酸的B型利钠肽原（pro-BNP）。后者在内切酶的作用下裂解为N端含有76个氨基酸的NT-proBNP和一个环状结构含有32个氨基酸的BNP。正常人体中NT-proBNP和BNP主要分布于脑、心脏、肺等部位，以心脏的含量最高。一项关于rhIL-11与化疗所致血小板减少症患者BNP升高相关性的研究共纳入了24例急性白血病患者（15例为急性髓系白血病、9例为急性淋巴细胞白血病）。患者既往均无心脏疾病史。当患者血小板计数低于50×109/L时，给予皮下注射rhIL-11治疗。同时，在给药前、药物治疗期间、停药后多次测量患者血清BNP浓度。结果显示，药物治疗期间患者血清BNP平均值（215.00 pg/ml）显著高于治疗前（21.85 pg/ml），并于停药后降至 69.78 pg/ml。19例患者的BNP水平超过预测心力衰竭的临界值（100 pg/ml）。9例患者出现水肿和体重增加。其中，4例患者出现急性左心衰，2例患者出现阵发性房颤。这些症状是可逆的，经药物治疗后会有所改善。该研究证明，rhIL-11可以导致BNP升高，且升高水平与血压、水肿、体重增加、阵发性房颤等相关[11]。也有文献报道，rhIL-11可诱导年龄依赖性心房重构，表现为心房舒张和心房顺应性降低，并进一步引发房颤，其发生机制可能与水钠潴留相关[12]。本例患者使用rhIL-11治疗2 d后开始出现房颤，NT-proBNP水平显著升高。经停药并对症处理后，症状减轻，指标回落。与文献研究描述一致。

rhIL-11广泛用于治疗化疗所致血小板减少症，以降低出血风险，但其不良反应也不容忽视。rhIL-11可直接或间接诱发心脏毒性。BNP与NT-proBNP可作为心脏毒性的标志物。建议在给予rhIL-11治疗时，常规检测，并且每天测量血压和体重。使用期间还应注意毛细血管渗漏综合征的监测，如水肿、胸腹腔积液等[13-14]。肾脏是rhIL-11主要的清除途径，肌酐清除率＜30 ml/min的患者需减量至25 μg/kg。蒽环类药物具有心脏毒性，早期可表现为左心室功能障碍，最终可导致心力衰竭。因此，蒽环类药物引起的骨髓抑制，不建议使用rhIL-11[15]。对于存在基础心脏疾病、肺部感染、肾功能不全以及老年患者，使用期间需密切监护，及时对症治疗，确保用药安全。