苯溴马隆致药物性肝衰竭1例

臧攀攀 郭美姿

上海健康医学院附属周浦医院全科医学科，上海 201318

随着生活水平的提高，人们饮食结构发生了很大的改变，红肉、酒精、果糖等食物的过多摄入明显增加高尿酸血症的患病风险[1]。通过对2000—2014年国内外的44个研究分析显示，高尿酸血症的患病率为13.3%[2]，而在我国某些地区的老年人群中，高尿酸血症的患病率更高[3]。随着研究深入、临床经验积累，高尿酸血症、痛风已形成规范的诊治指南，降尿酸治疗可明显降低痛风的发作[4]。

除了痛风，现在更多的研究关注高尿酸与心脑血管病变、肾脏损害，甚至认知功能障碍等疾病的关联及其中的致病机制[5]。越来越多的观察发现高尿酸血症是心血管疾病、代谢综合征及肾脏疾病的独立危险因素[6]。老年人群中脑血管疾病、肾功能不全等多病共存，故临床上在治疗原发病的同时控制尿酸水平，以延缓病情进展。除了生活方式改善，药物治疗也是很重要的一个方面[7]。秋水仙碱作为临床常用的降尿酸药，除了消化道副反应等，其性价比高，患者的耐受性好，故应用广泛。现就1例因苯溴马隆导致肝衰竭的老年病例报道如下。

1 病例资料

患者男性，92岁，在2021年2月1日因“咳嗽咳痰伴胸闷气喘1周”入住上海健康医学院附属周浦医院治疗。因患有冠心病，患者长期服用抗血小板及调脂药物。入院后诊断为“肺炎”，予抗感染、化痰等治疗。查凝血功能：纤维蛋白降解物4.3 μg/ml，凝血酶原时间13.5 s，国际标准化比值1.04，部分凝血酶原时间36.8 s，凝血酶时间14 s，纤维蛋白原5.02 g/L；肾功能：尿素5.42 mmol/L，肌酐 77 μmol/L，尿酸569 μmol/L；肝功能：总胆红素（total bilirubin，TB）20.6 μmol/L，直接胆红素8.6 μmol/L，谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）16 U/L，谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）19 U/L，谷氨酰转肽酶55 U/L，碱性磷酸酶84 U/L，总蛋白 64 g/L，白蛋白 36 g/L，球蛋白 28 g/L；B 型钠尿肽（B-type Natriuretic Peptide，BNP）2565 pg/ml。治疗后患者症状缓解，出院后新增加苯溴马隆（Sano Arzneimittelfabrik GmbH，国药准字J20090012，批号：201034）降尿酸治疗，50 mg/d口服。

6周后患者因恶心纳差伴腹痛不适再次入院，无腹泻、腹胀，无呕血、黑便等。查体：昏睡，精神萎，皮肤巩膜轻度黄染，左上腹及右下腹有压痛，双下肢轻度水肿。入院后查肾功能：尿素10 mmol/L，肌酐91 μmol/L，尿酸 433 μmol/L；肝功能：TB 56.9 μmol/L，直接胆红素34.2 μmol/L，ALT 1283 U/L，AST 1571 U/L，谷氨酰转肽酶56 U/L，乳酸脱氢酶2934 U/L，白蛋白 32 g/L，血氨 42 μmol/L。BNP 8750 pg/ml。凝血功能：纤维蛋白降解物88.9 μg/ml，凝血酶原时间34.6 s，国际标准化比值3.36，部分凝血酶原时间55.8 s，凝血酶时间19.6 s，纤维蛋白原1.15 g/L。部分指标已处于危急值范围内。

该患者ALT＞10正常值上限（upper limits of normal，ULN），TB虽＜5 ULN，但凝血功能出现严重异常，提示出血倾向，且血氨升高，有明显的恶心呕吐、纳差等消化道症状，故该患者的肝衰竭诊断明确[8]。完善肝炎病毒：乙肝表面抗原0.007 ng/ml，乙肝表面抗体 16.869 mIU/ml，乙肝 e 抗原 0 PEI U/ml，乙肝e抗体 0.149 PEI U/ml，乙肝核心抗体 4.53 PEI U/ml，丙肝阴性，甲肝抗体阴性，戊肝抗体阴性；自身免疫肝病指标：抗平滑肌抗体阴性，抗线粒体抗体阴性，抗线粒体M2抗体阴性，抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体阴性，抗肝细胞溶质抗原Ⅰ型抗体阴性，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体阴性。上腹部常规CT平扫：左肾囊肿可能，腹腔少量积液；未见肝脏形态、质地等明显变化。患者否认长期饮酒及家族相关肝病史，结合患者近期的长期用药无明显调整，短时间内出现肝功能变化，高度怀疑苯溴马隆导致的药物性肝损伤。故停用苯溴马隆，予保肝治疗后患者胃纳好转，巩膜黄染缓解。4 d后查凝血功能：纤维蛋白降解物17.6 μg/ml，凝血酶原时间18.9 s，国际标准化比值1.58，部分凝血酶原时间62.7 s，凝血酶时间20.7 s，纤维蛋白原2.46 g/L；肾功能：尿素4.65 mmol/L，肌酐 79 μmol/L，尿酸 487 μmol/L；肝功能：TB 24.2 μmol/L，直接胆红素14.5 μmol/L，ALT 358 U/L，AST 98 U/L，谷氨酰转肽酶65 U/L，碱性磷酸酶78 U/L，白蛋白 32 g/L；BNP 5680 pg/ml。10 d 后复查肝功能：TB 23.7 μmol/L，直接胆红素12.8 μmol/L，ALT 83 U/L，AST 33 U/L，谷氨酰转肽酶 71 U/L，碱性磷酸酶61 U/L，白蛋白31 g/L，乳酸脱氢酶298 U/L；肾功能：尿素 5.04 mmol/L，肌酐62 μmol/L，尿酸305 μmol/L；凝血功能：纤维蛋白降解物17.6 μg/ml，凝血酶原时间18.90 s，国际标准化比值1.58，部分凝血酶原时间62.70 s，凝血酶时间20.7 s，纤维蛋白原2.46 g/L；BNP 7457 pg/ml。18 d后复查肾功能：尿素 5.52 mmol/L，肌酐 81 μmol/L，尿酸453 μmol/L；肝功能：TB 20.8 μmol/L，直接胆红素12.3 μmol/L，ALT 31 U/L，AST 21 U/L，谷氨酰转肽酶74 U/L，总蛋白 64 g/L，白蛋白 31 g/L；BNP 4552 pg/ml。患者症状明显缓解，病情好转后出院。

2021年5月31日患者门诊随访，当时无恶心呕吐，胃纳正常，查体未见巩膜黄染，腹软无压痛，双下肢中度水肿。查肾功能：尿素8 mmol/L，肌酐67 μmol/L，尿酸 444 μmol/L；肝功能：TB 17.9 μmol/L，直接胆红素 10.9 μmol/L，ALT 27 U/L，AST 15 U/L，谷氨酰转肽酶79 U/L，乳酸脱氢酶366 U/L，总蛋白62 g/L，白蛋白 31 g/L，球蛋白 31 g/L，血氨 20 μmol/L；凝血功能：纤维蛋白降解物5.2 μg/ml，凝血酶原时间15.8 s，国际标准化比值1.27，部分凝血酶原时间48.2 s，凝血酶时间15.6 s，纤维蛋白原3.52 g/L；BNP 21 022 pg/ml。心脏超声：左房室增大伴左室多壁段收缩活动异常，轻中度二尖瓣反流，主动脉窦部及升主动脉增宽，主动脉瓣显著钙化，中度肺动脉高压伴轻中度三尖瓣反流，射血分数（ejection fraction，EF）43%。

2 讨论

苯溴马隆作为临床常用降尿酸药物，通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收、增加尿液中的尿酸排泄，从而降低血中尿酸浓度，同时还可以促进肾小管分泌尿酸、增加消化道对尿酸前驱物质的清除作用。该药常见的不良反应多为消化道症状及过敏表现，极少部分患者会出现转氨酶水平异常。广泛用药可增加药物不良反应，甚至肝衰竭的病例报道也偶有出现[9]。

2.1 苯溴马隆导致肝损害的机制

20世纪70年代，苯溴马隆首先在法国上市，2003年国际上报道了该药严重肝毒性后，陆续在一些国家撤市，或仅作为二线药物推荐。目前苯溴马隆多在部分亚洲国家使用，这种不良反应的差异可能与不同种族的细胞色素酶（cytochrome P450 proteins，CYP）基因多态性有关[10]。现在认为，苯溴马隆的肝毒性主要与其抑制线粒体β氧化及呼吸链、降低腺苷三磷酸合成、促进活性氧生成、促进线粒体通透性转换孔开放并释放细胞色素c诱导肝细胞凋亡有关。此外，苯溴马隆的邻苯醌类中间代谢产物的形成和谷胱甘肽水平的降低均能增加肝毒性。苯溴马隆在体内通过CYP酶系代谢，CYP2Cg/CYP3A4的活性增加及CYP2C9+3基因突变均可能增加苯溴马隆的肝毒性[11]。临床上经同代谢通道的药物有很多，如果多种药物同时使用，会使副作用的发生率升高[12]。相关研究的深入，对苯溴马隆导致肝损伤的病理机制有了越来越多的认识。发现除对肝细胞，现有研究认为苯溴马隆对胆管细胞亦存在不良影响，可抑制胆道系统的自我修复[13]。

在我国，随着苯溴马隆的使用增多、对药物副作用的重视，治疗后肝功能异常的报道也较前增加[14]，有研究综合了相关病例，发现糖尿病、高血压、高脂血症等慢性疾病是引起药物性肝损伤的常见危险因素。该类患者使用苯溴马隆后出现药物性肝损害的风险明显升高，且常规剂量苯溴马隆即可诱发药物性肝损伤。对于老年人群，大多存在基础疾病，更易出现肝损害，这可能与生理性机能减退、多疾病用药相互影响等有关[15]。这也与Sun等[16]的研究结果吻合，发现在高脂饮食导致的肥胖状态下，苯溴马隆可加速肝纤维化进程，而在体型正常的个体中该影响较小。在高浓度游离脂肪酸的环境下，苯溴马隆通过影响脂肪代谢的相关基因表达，引发了炎症因子及过氧化物的水平升高，加速了肝细胞的损害及凋亡，从而影响转氨酶水平；且从临床上观察，转氨酶的升高水平与肥胖程度呈正相关。

2.2 本病例特点分析

本研究患者为高龄老人，因心血管疾病长期服用他汀类等药物，初次检查肝功能水平正常，无恶心呕吐、腹痛等不适。在开始苯溴马隆治疗后短时间内出现恶心纳差、腹部不适等消化道症状，同时实验室检查见肝功能及凝血功能明显异常，表现为肝细胞性黄疸、转氨酶明显升高，且ALT＜AST，提示肝细胞受损严重，肝衰竭的诊断基本明确。考虑患者的长期用药并无近期调整，否认疫水接触史，完善检查后排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝病；CT表现不符合胆道感染、血管栓塞等疾病导致的肝损害，且停用苯溴马隆、保肝治疗后肝功能恢复正常并保持稳定，故提示服用苯溴马隆后导致的肝衰竭。该病例典型，高龄、基础疾病、多种用药可增加该副作用的发生风险，符合相关研究结论。

该高龄患者有明确的冠心病史，病程中随访超声心电图的EF偏低，且时有双下肢浮肿，BNP水平明显升高，在肝功能衰竭同时查CT可见腹腔少量积液，是否存在心力衰竭导致的肝功能损害。本研究在分析病例时考虑过该因素的可能性。心功能不全导致肝损伤，一般多见于右心衰竭，该状态下会出现体循环淤血，从而循环回流不畅、肝淤血，出现下肢浮肿、腹腔积液、肝功能损害[17]。且转氨酶水平随着BNP水平升高而增加，在严重心力衰竭患者中升高明显[18]。该患者确实存在下肢浮肿等表现，但在复习病史时发现，患者的肝功能水平并不与心力衰竭症状严重程度、下肢浮肿、BNP水平等情况同步，尤其是患者最后一次随访，转氨酶水平持续正常，心脏超声表现较前无明显变化，但下肢呈中度水肿，BNP水平较前明显升高，两方面的表现并不匹配，故本研究考虑患者之前肝衰竭的主要病因与心力衰竭关系不大。

2.3 对老年患者降尿酸药物治疗的思考

对于高尿酸、高血糖等慢性代谢性疾病，指南中经常将非药物治疗提高到药物治疗同样甚至更重要的地位。对于本研究中患者，各脏器生理功能已明显退化，基础疾病多，长期口服各种药物，原则上需尽量减少其用药数量，强调生活方式的改变。若仍不能控制尿酸，对于这样无症状的高尿酸血症人群，就一定需要开始药物治疗在学术上对此仍存在争议。相关研究对无症状高尿酸血症患者的随访中发现，使用药物降尿酸治疗组与安慰剂组相比，痛风性关节炎实际发生率均较低[19]。所以对于类似于本研究中的患者，需要承担严重的药物不良反应风险，且服用苯溴马隆降尿酸只为预防痛风发作这一低概率事件，而短时间内并不能体现心血管、肾脏的远期获益。对此本研究经验尚不足，在以后的实际工作中仍需进一步学习研究。

在日常工作中，也不宜对苯溴马隆的使用过分担忧，该药的副作用发生率极低。在部分临床观察中，仅小部分患者出现消化道不适，导致肝功能损害的例数极少[20]。不过对于高龄、合并其他疾病的患者，仍需警惕不良反应的可能，详细询问用药史，是否有恶心呕吐等新发症状，必要时定期检查肝功能。同时减少心理刺激，改善情绪压力，对控制尿酸水平亦有一定帮助[21]。该患者使用苯溴马隆进行降尿酸治疗，但未充分评估在患者高龄、冠心病等情况下该药对其重要脏器的潜在损害风险、治疗后利弊、远期收益，未嘱咐患者定期复查肝肾功能，该方面需改进，在今后的工作中需全面评估患者身体状态及治疗意义，加强随访。