免疫球蛋白在不明原因复发性流产患者中的应用

2023-01-11魏志玲牟方祥张春芳潘惠娟房卓璠

中国医药科学 2022年14期

魏志玲王芳▲ 牟方祥张春芳白妍潘惠娟房卓璠

1.兰州大学第二临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指发生2次或以上孕28周之前的妊娠丢失，在育龄期女性中的发病率为1%～5%[1]。RSA严重危害女性生殖健康，不仅为患者家庭带来严重的经济负担，还会给患者造成极大的身体和精神痛苦。RSA的病因复杂，已知的病因包括解剖、遗传、内分泌、感染因素及易栓症和自身免疫性疾病等。此外，仍有超过50%原因不明[2]，称为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），其中有80%被认为与免疫功能紊乱有关[3]，因此也出现了各种针对RSA的免疫疗法的开发和使用。静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是一种被动免疫方法，在20世纪80年代末首次用于治疗URSA，免疫球蛋白经静脉输注后，能迅速提高受者血液中的免疫球蛋白G（IgG）水平，增强机体抗感染能力和免疫调节功能，还具有不良反应少、安全性高的优点。在RSA患者中，IVIG的作用主要体现在中和细胞毒性抗体、调节免疫平衡、增强免疫耐受[4]，从而改善其妊娠结局。

1 复发性流产与免疫紊乱

胎儿对母体而言是同种半异体移植物。正常妊娠时，母胎之间需要建立并维持免疫耐受，一旦母胎界面免疫失衡，就可能引起流产[5]。其中，辅助性T细胞1（helper T cell 1，Th1）/辅助性T细胞2（helper T cell 2，Th2）和辅助性T细胞17（helper T cell 17，Th17）/调节性 T 细胞（regulatory T cells，Tr cell）比例失衡诱发的母体免疫不耐受与URSA的发生密切相关[6]，自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）数量和细胞毒性增加也是URSA的高危因素[7]。

Th1和Th2是两种T淋巴细胞亚群，Th1相关的细胞因子干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-2（interleukin-2，IL-2）是导致妊娠失败的主要因素。在正常妊娠过程中，体内的Th1/Th2平衡状态主要以Th2型细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13为主；但若平衡偏向Th1细胞时，就可能引起胚胎停育或流产[8]。

Th17是一种能够分泌IL-17的T细胞亚群，IL-17是一种促炎因子，而流产患者蜕膜及外周血中Th17细胞均多于正常妊娠者[9]。Tr cell则能够分泌IL-10和转化生长因子（transforming growth factor，TGF），抑制Th17介导的炎症反应。若机体Th17细胞含量增高而Tr cell作用被影响，则Th17/Tr cell的比例失衡，同样可能引起URSA[10-11]。

NK细胞分为子宫自然杀伤细胞（uNK）和外周血自然杀伤细胞（pNK），可通过产生IL-2、IL-17、TNF-α等细胞因子而发挥细胞毒性作用。正常存在的NK细胞对妊娠的维持起重要作用。一旦NK细胞数量或毒性增高，尤其是聚集于母胎界面的uNK被激活，则会对胎儿滋养细胞产生免疫损伤，直接导致胚胎停育及流产[12-13]。

2 免疫球蛋白结构特点及作用机制

2.1 结构特点

免疫球蛋白是由B淋巴细胞和浆细胞产生的蛋白质。在五种免疫球蛋白中，IgG是最重要的抗细菌和病毒感染的抗体，也是人类血清中最常见的抗体类型。IgG分为F（ab’）2片段和Fc片段：F（ab’）2片段包含两个抗原结合位点，Fc片段与免疫细胞的Fc受体结合后，进一步激活下游信号通路引发免疫反应[14]。大多数静脉注射免疫球蛋白制剂的主要成分为IgG分子。

2.2 作用机制

细胞机制：①调节抗原提呈细胞和吞噬细胞；②抑制NK细胞及效应T细胞的分化和扩张；③诱导CD95（Fas）介导的人类T、B细胞和单核细胞凋亡；④改变细胞因子的产生模式，通过DC抑制T细胞增殖分化，上调抑制性细胞因子IL-10，下调促炎细胞因子IL-12和IFN-γ[15]。

分子机制：①调节巨噬细胞、树突状细胞、白细胞和内皮细胞上Fc-γ受体（Fc gamma receptor，FcγR）的表达，封闭激活性FcγR，减少炎性反应发生；②结合新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）使其处于饱和状态，减少其与自身抗体或免疫复合物（immune complex，IC）结合，从而加速自身抗体或IC的代谢[16]；③与淋巴细胞和单核细胞相互作用，使其表面抑制性受体FcγRⅡb表达增加，提高炎症阈值并减轻炎症反应[17]；④阻碍补体激活，减弱C3扩增，阻止激活的C3结合C5转化酶，减轻补体介导的损伤[18]。

3 免疫球蛋白在复发性流产中的应用

3.1 IVIG单用

RSA的治疗一般给予低剂量IVIG，即400 mg/kg，自妊娠阳性日至孕32周，每4周输注1次。对妊娠期细胞免疫异常的自然流产患者给予低剂量IVIG治疗，可降低外周血Th17/Tr cell比值，并显著提高妊娠成功率[19]。IVIG对NK细胞比例及其细胞毒作用较高[1]或Th1/Th2比值升高的RSA患者显示出更明显的疗效[20]。IVIG可使URSA患者血清NK细胞百分率和细胞毒作用明显降低，且抑制性受体表达水平升高，而激活受体表达水平降低，妊娠结局也明显优于对照组[21-22]。URSA患者经IVIG治疗后Th1/Th2比例明显降低，且治疗后Th1相关细胞因子IFN-γ、TNF-α水平明显低于对照组，而Th2分泌的IL-10水平明显高于对照组，且活产率也显著提高[23]。另外，URSA患者接受IVIG治疗后较治疗前及对照组，IL-4、T细胞上免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）和程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）（一种重要的免疫抑制分子）的mRNA表达水平均显著升高，IFN-γ的表达水平显著降低[24]。由此可见，IVIG可能对具有某些免疫紊乱特征的RSA（即URSA）患者群体有更佳的治疗效果。

另有研究提示，与原发性RSA相比，继发性RSA患者可能对IVIG更敏感[25]，而在提高活产率效果上，怀孕前开始使用IVIG比怀孕后再开始输注更明显[26-27]。

3.2 IVIG联合淋巴细胞免疫治疗（lymphocyte immunotherapy，LIT）

LIT是将丈夫或第三方的外周淋巴细胞皮下注射到患者体内，使患者自身主动产生抗体（封闭抗体），抑制母体免疫系统对胚胎的损伤并促进免疫保护[28]。

IVIG联合LIT治疗可使URSA患者血清CD3+T细胞和CD8+T细胞百分比升高，CD4+T细胞百分比和CD4+/CD8+比值均降低，IL-2含量和NK细胞含量降低，而IL-10含量升高[29-31]。且联合用药的效果较IVIG或LIT单独使用更加明显，封闭抗体转阳率和最终妊娠成功率也明显高于单药使用[32]。

3.3 IVIG联合低分子肝素

在URSA患者妊娠早期应用IVIG联合低分子肝素+常规保胎治疗（黄体酮+HCG），继续妊娠至12周的成功率显著高于常规保胎组，流产率明显低于对照组[33]。IVIG联合肝素治疗URSA最终平均孕周和胎儿存活率均明显高于IVIG或肝素单用[34]。

此外，在肝素+阿司匹林抗凝治疗的基础上联用IVIG也可明显降低合并抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）的RSA患者的流产率，显著提高抗磷脂抗体转阴率[35]。另外，对于RSA合并绒毛膜下血肿患者也可采取IVIG联合肝素治疗，可明显缩短流产征象消失时间和血肿消失时间[36]。

3.4 IVIG联合其他保胎药物

IVIG联合HCG或地屈孕酮治疗URSA可显著提高保胎成功率[37]，且有效增强RSA患者体内的免疫功能，调节炎症因子的表达[38]。另有研究显示，免疫球蛋白肌注联合HCG治疗URSA，治疗后Th17细胞及相关细胞因子IL-17、IL-6水平下降，Tr cell及相关细胞因子IL-10、TGF-β1水平升高，Th17/Tr cell比值明显降低[39]。

4 IVIG安全性

IVIG通常耐受性良好。严重的过敏反应很少发生，常见的轻微副作用有发热、呕吐、头痛、寒战、皮疹等，通常与输液速度有关，当输液速度降低时，这些症状大多会消退[40]。在患有遗传性血栓形成、APS或其他血栓前状态的妇女中，IVIG可能会导致血栓形成，有关于IVIG治疗后血栓形成的报道[41]。因此，对于血栓前状态的患者，IVIG应与低分子肝素等抗凝剂同时使用。