血栓前状态致复发性流产的中西医研究进展

房书汀 王东梅

（1.山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院妇科，山东 济南 250014）

复发性流产（Recurrent spontaneous abortion，RSA）是指同一性伴侣连续发生3 次及3 次以上的自然流产[1]。现代医学认为RSA的病因包括染色体异常、解剖结构异常、内分泌因素、生殖道感染、自身免疫异常、孕妇的全身性疾病及环境因素等[2]。有研究证明血栓前状态（Prethrombolicstate，PTS）是RSA的病因之一。积极预防复发性流产的发生对于保护育龄期女性身心健康具有重要的意义。

血栓前状态也称为易栓症（Thrombophilia），是指因血液系统持续高血凝状态而导致的机体处于易栓状态[3]，其引起自然流产的具体机制尚未完全明确，目前多认为PTS 导致流产的机制是妊娠期血液高凝状态易形成局部微血管血栓，使子宫胎盘循环障碍、胎盘组织的血液供应下降，从而导致胚胎发育不良进而流产[4]。PTS 导致的RSA的发病率在我国呈上升趋势，但由于PTS 的诊断标准尚未明确，存在PTS 的妇女临床表现不明显，故该病亦是国内外治疗的难点和研究的热点。

复发性流产属于中医学中的“滑胎”，历代医家积累了很多宝贵的经验，清代王清任于《医林改错》记载“常有连伤数胎者……血既不入胎胞，胎无血养，故小产”指出瘀血导致滑胎的机制。本文就PTS 与RSA的相关中西医研究做以下综述。

1 西医研究

1.1 病因

1.1.1 先天性PTS

1.1.1.1 活化蛋白C 抵抗（Activated protein C resistance，APCR）90%的APCR是由于谷氨酰胺取代了FV氨基酸序列第506 位精氨酸，产生FV Leiden，进一步导致活化蛋白C无法通过蛋白水解作用灭活凝血因子V，并且影响凝血因子Ⅱ的形成，逐步造成体内的高凝状态[5]。

1.1.1.2 凝血因子V基因突变（Factor VLeiden，FVLeiden）FV在钙离子和磷脂的参与下，加速对活化凝血因子X凝血酶原的激活，防止高凝状态的发生。不同种族及地域FVL突变的携带率不同，欧洲人口及美国人口的携带率约为3%～7%，在中国汉族人群中Lei den 突变发生率低，在部分中国少数民族中发现Leiden 杂合子基因。

1.1.1.3 蛋白C 和蛋白S 缺乏 蛋白C和蛋白S 是维生素K依赖性糖蛋白，两者在血浆中作为APC的辅助因子，功能异常均可以导致APC下降[6]，从而导致凝血抗凝失去平衡，凝血功能亢进从而形成血栓。缺乏蛋白C的患者形成静脉血栓的相对危险性是正常人群的10～15 倍。

1.1.2 获得性PTS

1.1.2.1 抗磷脂抗体综合征（Anti-phospholipid syndrome，APS）APS 是导致复发性流产的主要免疫因素之一。最常见的3 种抗磷脂抗体为抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白1 抗体。APS 患者的抗磷脂抗体可通过结合β2糖化蛋白1、抑制蛋白C活性、阻止前列环素合成、干扰纤溶酶原激活剂释放等方式激活血液高凝状态[7]，导致胎盘功能不足从而流产。此外，抗磷脂抗体可攻击胎盘使细胞滋养细胞分化形成绒毛外滋养细胞并侵蚀子宫内膜[8]。

1.1.2.2 获得性高半胱氨酸血症 获得性高半胱氨酸血症最常见的原因是缺乏维生素B6、维生素B12或叶酸等同型半胱氨酸代谢所必需的辅助因子。HHcy 可导致血管内皮细胞损伤，引起子宫螺旋动脉血栓形成，并促进环氧合酶-2 和前列腺素E2的分泌，使子宫收缩而诱发早产。恶性肿瘤、甲状腺功能减退等疾病，吸烟、过度饮用咖啡等不良生活习惯也是导致HHcy 的部分原因[9]。

1.2 血栓前状态的检测

1.2.1 常见原发病及有关病征 原发性高血压、高脂血症、糖尿病、肾病综合征、肾小球肾病、肝脏疾病等可导致PTS。

1.2.2 检测方式 目前医学界对PTS 导致的RSA的检测指标和诊断标准尚未统一，现列举检测方式如下：

1.2.2.1 血栓前状态标志物 D－二聚体是继发性纤溶亢进的特异性标志物t-PA、PAI-1 均是纤溶系统中调节纤溶活性的重要指标[10]，t-PA使纤溶酶原转变为纤溶酶，进而溶解血栓；PAI-1 是t-PA的抑制物，可以通过和t-PA特异性结合，抑制t-PA对纤溶酶原的激活作用，其水平升高导致纤溶活性降低、凝血过程增强，导致血栓形成。

马玉祥[11]研究并指出RSA孕妇，t-PA、PAI-1 水平高于健康对照组，而AT-Ⅲ低于健康对照组的RSA孕妇，且随着流产次数增多，D-Di mer、t-PA、PAI-1 水平逐渐增高。汪艳丽等[12]研究结论与其一致并指出血浆D-Di mer、AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1 诊断RSA血栓前状态的最佳临界值分别为1.51 mg/L、92.62%、11.72 ng/mL、35.55 ng/mL。

F1+2 是体内处于高凝状态较灵敏的早期分子标志物，其水平可随流产次数多而增高。祝丽琼等[13]研究发现RSA未孕患者存在血栓前状态的F1+2 最佳筛查界值为55.11 nmol/L，其灵敏度为89.4%，特异度为65.8% 。李晓丹等[14]研究发现URSA患者Fbg 高于健康对照组，并且Fbg 亦随流产次数增加而升高。

1.2.2.2 血栓弹力图（Thromboela-stogram，TEG）TEG是一种能采用微量全血检测凝血和纤溶发生发展动态过程的方法。MA值能评估血凝块的最大强度和稳定性，体现为描记图上的最大振幅，其正常范围50～70 mm[15]，若血小板聚集功能增强，MA值增大。有研究结果显示，孕前MA≥64mm时，其预测流产的敏感性为68%，特异性为82%[16]。非妊娠状态时，RSA组MA值较正常组增高，并且在RSA患者孕前纠正MA异常后，可降低妊娠丢失率。

1.2.2.3 多普勒超声监测子宫动脉血流图 其可反映血流状态并评价子宫胎盘间的血液灌注状况故已在临床广泛运用。正常妊娠妇女子宫动脉收缩期峰值流速/ 舒张末期流速（S/D）值范围在1.634～7.401，子宫动脉阻力指数（RI）值范围在0.529～0.828[17]，RSA患者子宫动脉血流参数值可能增高。林涛等[18]发现有RSA病史的早孕女性子宫动脉血流动力学参数均高于无RSA病史的早孕女性，经过抗凝治疗后子宫动脉搏动指数（PI）、S/D均可下降。

1.3 西医治疗 目前对于PTS 导致的RSA，临床多以低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）联合小剂量阿司匹林（Aspirin，ASA）联合治疗[19]。

阿司匹林是临床中疗效较好的抗凝药物，主要通过抑制前列腺素和血栓素花生四烯酸合成进而抑制血小板聚集。阿司匹林一般自25 mg/d 小剂量起始，常用剂量在75～100 mg/d。泼尼松可通过降低APA阳性患者的滴度，来提高妊娠成功率。低分子肝素不仅具有抗凝和抗炎作用，还可抑制抗心磷脂抗体并影响滋养细胞的侵袭力和发育能力，用量为5000～10 000 U/d，皮下注射。LMWH可降低孕妇的血液黏滞度、改善胎盘微循环障碍使胎盘血流灌注量增加，且LMWH不易透过胎盘，对胎儿较安全。陈欣等[20]回顾性分析RSA患者203 例，发现低分子肝素治疗RSA后，足月活产率为81.4%，早产活产率为9.0%，流产率仅为9.6%。崔英等[21]研究发现低分子肝素钙联合绒促性素治疗复发性流产，可降低子宫动脉RI，提高保胎成功率。梁荣丽等[22]发现ASA联合LMWH能明显降低D二聚体含量，升高AT-Ⅲ含量，改善血栓前状态，进而改善不良妊娠结局。

2 中医研究

2.1 病因病机 复发性流产根据其证候特点，属于“滑胎”“胎动不安”“屡孕屡堕”“数堕胎”等范畴。武颖等[23]调查的150 例复发性流产患者中，血瘀证和肾虚证共占66.7%，可见本病中医证型多为肾虚证及血瘀证。肾虚血瘀是贯穿血栓前状态所致的复发性流产的基本病机，且肾虚为本，血瘀为标。现代医学也表明微循环障碍为血瘀证的病理基础，血栓前状态与中医血瘀证的关系更为密切。

2.2 中药治法 对于PTS 导致的RSA主要治法是补肾活血，固冲安胎。中医认为胞宫“养胎、系胎、载胎”的妊娠生理功能正常需要肾、肝、脾三脏协同发挥功能。在临床实践中，必须利用中医整体观念以辨证论治，故在补肾活血，固冲安胎基础上，还需兼顾调理肝脾等脏器的功能。

2.2.1 补肾活血化瘀法 中医学认为，肾气虚则无力推动血液运行，故血行不畅而成瘀血；肾阴虚，阴虚则火偏旺，虚火煎熬血液，日久成瘀；肾中元阳温煦鼓动气血运行，若肾阳虚，则气血运行迟滞、脉络闭塞进而导致瘀血生成；胞宫素有癥瘕，损伤冲任，则胎元失养，进而滑胎。反复流产会伤及胞宫血脉，屡孕屡堕之女子难免伤及胞脏，有损冲任，加重瘀血形成。孕后精血下聚于子宫以滋养胞胎，若瘀血内阻，冲任不通，故胞宫难得精血濡养。并且随着胎元生长则气血运行阻力增加，又加剧瘀血留滞胞中，阻碍新血归经，最终不能养胎致胎元不固。

肖承悰教授用“补肾气，通胞脉”的治法提高妊娠率，预防流产，取得了较满意的临床疗效[24]。杨璇等[25]通过临床研究证实了补肾活血祛瘀法可改善血液的浓、黏、聚状态，改善胎盘微血栓状态，从而维持胚胎的正常发育并提高患者妊娠成功率。罗丹峰等[26]利用活血滋肾法治疗PTS 所致RSA的临床研究证实了活血滋肾法能改善血液高凝状态，改善胎盘微循环，从而降低流产率。

2.2.2 补肾活血疏肝法 《黄帝内经》曰“脉道以通，血气乃行”“疏其血气，令其条达”，指出血液运行有赖于气机调畅，这是中医学对血液循环的早期探索。肝藏血，主疏泄，肝气调达则血脉通畅，血海平和，下至胞宫，滋养胎儿。“滑胎”其原因不外于肾损，而肝气疏达失司、气血失调，甚则气滞血瘀，亦可致冲任受损而滑胎，并且RSA患者精神长期处于焦虑紧张状态，肝郁不舒、气机不畅日渐加重，故患者屡孕屡坠，如期而坠。叶利群等[27]观察滋肾疏肝、活血祛瘀法干预滑胎患者血栓前状态的临床疗效，并发现该法可以通过调节纤溶功能、胎盘血液循环等方面来进一步提高胚胎存活率。罗纳新[28]研究并指出滋养肝肾、活血祛瘀法可调节孕妇血栓前状态，改善胎盘功能，值得临床推广应用。谈勇教授针对RSA兼肝郁气滞病机的患者常加柴胡、香附、枳壳疏肝理气，并进一步提出“安心神”在本病治疗中的作用，因为心为五脏六腑之大主，故常在方中加入炒酸枣仁、茯神等药物使心神安则胎安[29]。

2.2.3 补肾活血健脾法 脾胃为后天之本、生化之源，水谷精微的生成皆有赖脾气运化功能正常，并且脾肾为相互资助关系，肾气充盛有赖于后天之脾胃健运气血。若脾气虚弱，化源不足，终使冲任虚衰，自然不能固胎。妇女以血为本，血旺则胎自保，血虚则胎失养，如妇女素体脾气虚加之孕后恶阻，脾气受损，则水谷精微难以进一步化生精血，导致冲任血亏，故胎元滑动不安。故固护脾胃是整个保胎疗程中必不可少的环节，保胎患者均需加入适当健脾和胃之品以旺后天、补先天，临床常加用健脾和胃药物如黄芪、白术、党参、茯苓、佛手。林寒梅等[30]发现使用国医大师班秀文教授的补肾益气活血化瘀法治疗证属脾肾气虚，瘀血内阻的先兆流产患者，可降低PAI-l、Fi b、D-二聚体，升高t-PA数值，这可能是其改善妊娠结局的机制之一。

2.3 外治法 《针灸甲乙经》提到“女子绝子，衃血在内不下”指出了瘀血阻滞冲任，气血留滞于胞宫而导致妇人不孕。《灵枢·九针十二原》也提出：“宛陈则除之”即指针刺出血可以祛除瘀血。有研究显示针灸对改善血瘀证呈正相关。冯晓玲等[31]报道了孕前针刺肾俞、关元、膈俞穴治疗ACA阳性的RSA患者可明显提高患者的妊娠成功率。钱婧[32]总结赵荣教授“冲为血海”的分期针灸疗法，提出以公孙、内关、三阴交、足三里、血海、膈俞为主穴，并根据女性生理周期配以相应的腧穴，以达到补肾活血、调理冲任的治疗目的。何田田等[33]研究发现孕前以补肾通络的针灸疗法联合西药治疗ACA阳性的RSA患者，能有效调节机体免疫功能，改善患者的妊娠结局。

2.4 中西医结合治法 崔英等[34]将复发性流产的患者随机分为治疗组和对照组各80 例。对照组采用低分子肝素钙合绒促性素、黄体酮治疗，治疗组在对照组的基础上加用中药汤剂，发现治疗组疗效优于对照组（92.5%比81.5%）。刘昱磊等[35]用补肾健脾活血化瘀中药治疗22 例D－ 二聚体增高的先兆流产患者，总有效率达81.8%。李久现等[36]对90 例血栓前状态所致RSA患者进行研究发现，补肾活血方药联合低分子肝素治疗早期复发性流产血栓前状态可显著改善患者的血栓前状态，提高保胎成功率。可见抗凝剂联合补肾活血中药治疗PTS 所致的RSA，可明显改善患者临床指标，提高保胎成功率，值得进一步在临床研究推广。

3 结语

综上所述，PTS 导致的复发性流产发病率高，严重损害患者的身心健康，是目前生殖内分泌领域的热点与难点。现代学对PTS 所致的RSA的发病机制有待进一步研究。中医学认为该病病机为肾、脾、肝脏腑功能失调导致气血瘀滞、冲任失养、胎元不固。通过辨证施治对肾-天癸-冲任-胞宫轴进行调整，佐以疏肝理气、健脾和血，最终胞胎健固。并且和单纯给予西药相对比，中医药参与的治疗效果在远期观察中更好，中医药作为我国传统医学，其优势正在逐渐体现，今后应加强该病的中医辨证论治系统和规范化研究，以进一步提高临床疗效。