心力衰竭合并利尿剂抵抗现象的中西医研究概况*

陈赟虎 刘学谦 高红勤

(1.太仓市中医医院心病科, 江苏 太仓 215400; 2.太仓市中医医院急诊科, 江苏 太仓 215400; 3.太仓市中医医院名医工作室, 江苏 太仓 215400)

心力衰竭(简称心衰)是各种心脏疾病的最终归宿，是我国乃至全球的重大健康问题之一。现代医学认为，心力衰竭病理生理学的核心为细胞外液体积扩张。细胞外液体积增加导致心内充盈压持续升高，从而出现一系列以各系统充血为表现的体征和症状。因此,在所有治疗心力衰竭的有效手段中，利尿剂尤其是袢利尿剂是心力衰竭治疗的公认的基石之一。但部分心衰患者不可避免存在利尿剂抵抗(Diuretic Resistance,DR)现象，一旦出现DR现象，即增加病死率，提示结局不良。因此DR是一个具有挑战性的世界性的临床难题。

DR现象是目前中西医研究的热点及难点，对于DR的确切诊断标准、发病机制(病因病机)研究、诊疗方案等尚处于不断完善的过程之中。笔者总结国内外现有相关文献，简略阐述中西医对于DR现象的认识。

1 DR的概念

DR可简单理解为利尿剂治疗反应差。其确切概念为尽管利尿剂剂量增加，但仍出现持续的由于细胞外液体积增加而导致的体征和症状，称为DR[1]。其诊断标准目前仍未统一，目前趋向于满足以下数种定义之一即可：(1)以过滤负荷百分比计算的钠排泄量<0.2%[2]；(2)口服160 mg速尿后72 h内未能排出至少90 mmol钠离子；(3)尽管使用足够剂量的袢利尿剂(如每天>80 mg速尿，或等效剂量的速尿)仍持续充血[3]。

中医学并无心衰的病名，更无DR的直接概念，根据心衰合并DR出现的少气肢肿、身沉重、喘咳不得卧、心悸烦躁、腹满纳差等临床症状，可将其归属于中医学 “心水”“心胀”“心咳”“喘证”“水肿”“跗肿”“赤水”等疾病中的“重症”“坏证”“变证”范畴[4，5]。因中医诊疗疾病的特殊性，更重视准确识别疾病的病因病机，强调辨证论治，“辨证”的重要性远大于“辨病”，目前中医学界对于DR的中医学概念暂无较为深入、系统、全面、权威的研究报道。

2 DR的发病率及全因病死率

由于目前尚缺乏DR的标准定义，且DR属于心衰疾病中的一种相对特殊的现象,故其确切的发病率尚不清楚。现有文献报道发病率在20%～30%[3，6]。2019年西班牙TRULLS J C团队[7]对DR的发病率和病死率进行了大样本的分析。该项研究以每天至少使用速尿80 mg出现DR现象为入组标准，在全球队列中共纳入了2067名患者，其中有435名(21%；95%可信区间19.3%～22.7%)的患者符合DR的标准，与没有DR的患者相比，DR患者有更多的合并症(如高脂血症、糖尿病、心脏瓣膜疾病、慢性肾脏疾病和癌症等)和更差的心脏功能状态(如低射血分数、纽约心功能分级等)。经过1年的随访，DR患者的全因病死率较高，调整后的风险比为1.37(95%CI1.06～1.79；P=0.018)。DR是1年病死率的独立预测因子。

3 DR的发病机制 病因病机

3.1DR现象的现代医学发病机制 该机制较为复杂，尚未完全研究透彻。总体而言，有多种机制共同参与导致了DR现象的发生。

3.1.1 利尿剂疗效的某些个体差异首先可以用心力衰竭急性加重期间发生的药代动力学变化来解释 利尿剂经过口服途径被人体吸收后，因为右心衰竭导致肠道水肿以及肠道循环功能不良会延迟利尿剂进入体循环，从而降低利尿剂在血液中的峰值浓度而影响利尿剂发挥利尿效应。因此需加大利尿剂剂量以提高体循环利尿剂血药浓度。

3.1.2 有机阴离子转运蛋白的主动分泌构成利尿剂转运至肾小管管腔的主要机制 袢利尿剂需与血浆白蛋白结合后转运至肾脏近端小管并分泌到管腔内，才能发挥利尿作用。心衰患者因为多种原因出现体内白蛋白吸收及合成减少，导致利尿剂与白蛋白结合率明显下降，并造成相当部分未与白蛋白结合的利尿剂流失至细胞间隙而丧失利尿效应。

3.1.3 许多心衰患者至少患有某种程度的肾功能不全 袢利尿剂发挥作用的基质本身即较少，加之体内机酸如血尿素氮会逐渐积累并与袢利尿剂竞争转运蛋白(白蛋白)，从而进一步降低了利尿剂与白蛋白的结合率，2种因素共同导致最终到达其腔内作用靶点的药物明显较少。

3.1.4 袢利尿剂除利尿之外 尚可引起体内钠离子代偿性的变化 在2次给利尿剂之间的无药期间可出现钠潴留的“后利尿剂”[8]效应已经被证实。在一段时间的慢性给药后，最初足够剂量的袢利尿剂变得不太有效，这种现象被称为“制动现象”[8]。这种现象可能是由于肾素-血管紧张素-醛固酮轴的激活，肾脏远曲小管细胞病理性肥大，钠重吸收增加所致，从而抵消袢利尿剂的作用。

3.2 中医学对于DR现象的病因病机研究 中医对于DR的相关论述较多，绝大多数中医学者认为本病总体上属于本虚标实之证，病位主要在心、脾、肾三脏。本虚主要责之于气虚、阳虚。标实责之水饮、血瘀等，并可相互兼夹。如高蕊等[9]认为本病病位在心，与肾、脾、肺关系密切，主要病机为心肾阳虚、脾失健运、水滞血瘀。虚证和血瘀贯穿于疾病的全过程。王占占等[10]在王玉林教授的指导下，指出该病病机为心肾阳虚、脾失健运、气化失利、水饮内停。陈少军等[11]认为心肺同居于上焦，二者在生理病理上相互影响，若心气受损，则经脉运行不利，影响肺脏，引起水液代谢异常，出现本病。故认为心气不足、水饮停肺，是本病的重要病机。谭春江等[12]认为DR证型以脾肾阳虚最多见。脾肾阳虚，肺失宣肃，引起体液不归正化，或泛溢肌肤皮下，或水饮停聚心下，若久病，常可伴气虚血瘀。尚有诸如此类的报道甚多，基本上认为阳虚水停为基本的核心病因病机。除心脾肾阳虚外，心血虚、肝肾阴虚、心阴虚以及痰浊、肝郁、寒凝、六淫等与本病有关的病因病机鲜有报道。

4 治疗方法

4.1 现代医学治疗方法 DR现象一旦出现，对临床结果产生严重的不利影响，治疗棘手。目前尚无快速有效缓解DR现象的特效手段，总体上以个体化诊疗、多手段联合处理为主。

4.1.1 对所有出现DR的患者的初步处理应首先排除利尿剂治疗和钠限制的不依从性 尽可能停止服用可能导致耐药性的药物，如非甾体抗炎药等。此为治疗DR现象的基础和前提。

4.1.2 需要对袢利尿剂疗法的药代动力学进行优化 包括给药途径从口服改为静脉给药，并适当增大利尿剂剂量，联合输注白蛋白、小剂量多巴胺等。关于追加给药还是持续给药更有效这一问题有学者进行了研究。KURIYAMA A等[13]对速尿持续与间歇给药治疗急性心衰进行了系统评价和荟萃分析，认为与间歇给药相比，持续输注速尿可显著减轻体质量并潜在增加24 h尿量，危重患者利尿时应考虑持续输注速尿。

4.1.3 更换利尿剂种类或进行联合 袢利尿剂除最常用的呋塞米，还可考虑更换为布美他尼、托拉塞米等，或添加噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂对肾小球滤过率低的患者是一种有效的添加剂，可顺序阻断不同肾单位节段的钠摄取。盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和乙酰唑胺同样是近年来增加袢利尿剂疗效的其他选择，但是否转化为临床结果的益处，需要进一步研究。

4.1.4 高渗盐水联合大剂量速尿 降低腹内高压 可在一定程度上改善肾脏灌注及过滤，增加尿量，可部分缓解DR现象。

4.1.5 左西孟旦 重组人脑利钠肽 托伐普坦 改善DR现象也有文献报道[16-18]，但需进一步研究证实。

4.1.6 超滤治疗 通常作为最终选择，不作为首选。超滤治疗目前已经在临床上得到了相对较多的应用，积累了经验，技术相对成熟，但严格意义上超滤仅属于替代治疗，短期内可有效减少细胞外液体积，后期仍可能面临DR现象。

4.2 中医诊疗DR目前中医对于DR的诊疗报道较多，主要为中西医结合治疗，即在规范西医治疗的基础上联合中(成)药辨证论治以提高效果。

4.2.1 内治法 与如前论述的中医对于DR的病因病机的相一致，中医内治法主要强调温阳、利水、活血，并以此思路进行选方、组方研究。包括了口服汤药、中成药胶囊、中成药注射液等。如高蕊等[9]将心衰合并有DR现象的患者随机分为观察组和对照组各25例，对照组采用西医治疗，观察组则联合具有补虚化瘀、利水活血作用的加味苓桂术甘汤，观察比较了2组患者的临床疗效、24 h尿量、脑钠肽等指标，结果提示观察组总有效率、射血分数、6 min步行试验、尿量均优于对照组。王占占等[10]利用利水汤(由真武汤、五皮散、实脾散合方加减变化而成)治疗30例心衰合并有DR现象，得出了相似的结论。陈少军等[11]总结许心如经验，应用泻肺利水法治疗30例心衰伴DR取得良好效果。应用中成药联合西药用于DR的治疗同样不少见。如陈丽萍等[19]应用芪苈强心胶囊联合持续泵入呋塞米及多巴胺治疗25例心肾综合征并发DR，谭春江等[12]应用心水通胶囊治疗38例心衰合并有DR的临床研究，均得出联合中成药效果及相关指标改善更优。李得清等[20]予参附注射液联合速尿治疗难治性心衰，减轻了DR现象。庞兴学等[21]跳出温阳利水的一般思维，认为经肠道可排除过多的容量负荷，其应用20 g大黄加100 mL开水泡水，分次口服，使日排便次数3～5次，可改善DR现象，总体疗效较优。

4.2.2 外治法 外用法治疗DR现象，具有一定的新意，为中医诊疗的特色。常立萍等[22]在规范西药治疗的基础上应用神阙穴中药(葱白、胡椒加水煎煮制成浓缩剂)超声导入疗法，观察心衰评估指标(脑钠肽、6 min步行试验、生活质量评价等)，发现该方法能明显改善心衰患者临床症状，提高生活质量。丁永勇等[23]认为隔姜灸具有固本、温阳、化气、行水之功效，其从护理角度出发，在西药的基础上应用隔姜灸治疗护理420例阳虚水泛型心力衰竭合并DR现象，在护理效果、BNP、尿量改善等方面有显著效果。刘淑荣等[24]观察了十枣汤穴位贴敷对于DR的疗效，其选取了36例DR患者并设立对照组，比较了患者治疗2周前后6 min步行试验距离及尿量变化，发现十枣汤穴位贴敷在中医证候、心功能分级、6 min步行距离、尿量等指标方面有显著改善。刘宇[25]用心水消颗粒联合利水贴治疗36例阴阳两虚、血瘀水停型慢性心衰伴DR患者，并设立西药对照组，证实联合心水消颗粒及利水贴治疗DR，在中医证候积分、日负平衡、6 min步行距离、心功能及射血分数等多方面均优于对照组。

总之，中医治疗DR现象的报道十分丰富，不一而足，尤以经方、专家名方为主，虽样本量较小，但仍具有一定的临床参考价值。

5 展望

心衰病人出现DR是一个重要的临床问题，并对临床结果产生不利影响,考虑到心衰疾病及DR的高发病率，可以预见DR现象在至今后相当长的时间内都属于研究的热点和难点。总体而言，目前仍缺乏高质量的临床数据来指导选择治疗策略。无论西医还是中医，对于DR的机制、治疗方法目前仍在不断的探索之中。相信随着更多医者投入更多的精力进行更深入的研究，对DR现象的认识将逐步深化，并不断提高医学水平，从而为所有心衰患者乃至全人类带来福音。