心房颤动射频消融术后复发影响因素的研究进展

2023-01-09台楠司道远杨红亮贺玉泉

中国循证心血管医学杂志 2022年10期

台楠，司道远，杨红亮，贺玉泉

心房颤动（房颤，AF），作为临床常见的心律失常之一[1]，以其较高的复发率及伴随较高的脑卒中、心力衰竭风险给患者造成了巨大的生活和经济负担。近年来随着经皮导管心脏射频消融技术的成熟，射频消融术已成为治疗AF的重要手段之一，但仍有部分患者射频消融术后复发房颤，如何减少复发率成为临床亟待解决的新型难题。目前大量回顾性研究及荟萃分析探索对房颤射频消融术后复发率影响的因素，包括年龄、持续时间、左心房容积、心脏的纤维化程度等。本文对研究影响房颤射频消融术后复发率的相关因素的研究进展进行分析总结。

1 全身因素

1.1 肾功能不全随着肾功能的减退，机体液体潴留及毒素蓄积逐渐加重，以容量负荷过重及毒素损伤等方式导致心肌损伤及心室重构。大量研究表明，肾功能不全对房颤术后复发可以起到预测作用。王静等[2]选取了335例阵发性房颤患者，根据肾小球滤过率（eGFR）值分为中重度、轻度及正常三个组别进行回顾性分析，研究表明，eGFR值中重度降低组患者的术后房颤复发率明显高于其余两组（P=0.01）。Takahashi等[3]将448例首次接受射频消融术的患者，以eGFR＜60 ml/min·1.73 m2为标准分为两组，结果发现肾功能不全组患者的窦性心律维持率较对照组明显降低（63% vs. 82%，P=0.019），同时行亚组研究证实，窦性心律的维持率随eGFR的降低而下降，Cox回归分析表明eGFR数值降低是射频消融术后复发的独立危险因素（HR=1.29，95%CI：1.08～1.56，P=0.006）。

慢性肾功能不全进行性进展引起的心肾综合征可导致心房的结构和电生理的重构，对房颤的发展、维持及射频消融术后的传导途径恢复均提供了可能。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）OSAS是指在睡眠过程中由于多种原因导致的呼吸道阻塞，患者出现周期性呼吸暂停或通气量不足，从而引起氧分压降低、高碳酸血症等内环境紊乱及睡眠结构紊乱等变化的临床综合征。Congrete等[4]就OSAS及对OSAS采取治疗措施对房颤术后复发率的影响进行荟萃分析，共纳入了7项观察研究，4572例房颤患者，结果表明OSAS患者射频消融术后的复发率较未患OSAS的患者显著升高（OR=1.70，95%CI：1.40～2.06，I2=0），同时在患有OSAS患者的亚组分析中，使用了持续正压通气治疗的患者较未行治疗的患者术后复发率显著降低（OR=0.34，95%CI：0.21～0.53，I2=0）。孙佳音等[5]选取进行射频消融术且诊断为OSAS的126例患者，根据睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）水平将患者分为轻、中、重三组进行回顾性分析，发现与轻度组相比，重度组患者术后复发率明显增高（P=0.014）。

OSAS患者长期慢性的通气及睡眠障碍从多个方面引发了交感神经系统的兴奋，引发高血压、心动过速等生理变化，大大加重了心血管系统负荷，增加了心力衰竭、缺血性心肌病等心血管疾病的发病率和死亡率，影响预后[6]。患者对于OSAS疾病诊断的配合度及积极性差，确诊后的长期治疗医从性差，使多数合并OSAS的房颤患者并未通过对OSAS的治疗而获益。

1.3 炎性因子有研究表明炎症反应参与了房颤的发生、发展和维持的过程，与此同时房颤的发生和进一步发展也使炎症反应逐渐加重[7]，两者的相互作用在房颤发病过程中形成了恶性循环。研究证实，高敏C反应蛋白（hs-CRP）及细胞因子白细胞介素6（IL-6）的高水平表达可以为房颤的术后复发提供较高的临床预测价值。Pascal等纳入了711例房颤患者，根据基线CRP水平将患者分为四组，发现最高CRP组别患者的术后复发率明确高于最低CRP组（53.4% vs. 33.1%，P=0.004）[8]。姜卉等[9]纳入了共29篇IL-6及CRP与射频术后复发相关的研究进行荟萃分析，结果表明房颤复发患者的术前IL-6水平高于未复发患者（SMD=0.37，95%CI：0.21～0.52，P＜0.01）；术后复发患者的CRP水平较未复发者显著升高（SMD=0.35，95%CI：0.10～0.60，P＜0.01）。

炎症因子的高水平表达会加重消融部位的炎性水肿及心房纤维化程度，加快心房的电、机械重构，可能与术后消融部位传导通路的恢复相关，使射频消融术后的复发率升高。针对减少炎症因子的高水平表达来减少房颤射频术后的复发率，现有的实验结果肯定了进行药物抗炎治疗对减少非手术治疗的房颤复发的作用[10]。但研究结果同时显示，他汀类和糖皮质激素治疗不能减少射频消融术后房颤的晚期复发[11,12]。抗炎治疗有减少房颤复发的作用，但其抗炎效果对于射频消融术后的晚期复发率无影响，可能与房颤术后复发的多因素作用有关。随着研究深入，可能会出现对预测术后复发更具敏感性、特异性的炎性因子，进而为房颤术后复发的患者提供新的治疗方向。

2 左房因素

2.1 心房纤维化程度心房纤维化可引起心房的结构及电传导的改变，纤维化程度作为房颤术后复发的众多影响因素中更为接近于复发机制的指标，对于纤维化程度的量化及量化指标对术后复发的预测价值一直为深受关注。不少研究选择用心脏核磁计算心房纤维化程度对患者术后复发影响的评估。Nassir等[13]选取了260例于术前接受了延迟增强核磁共振（MR）检查的房颤患者，对照Utah分级并根据患者MR的心房纤维化水平分为从低到高4个阶梯组，经过空白期后475 d的随访结果显示，随着各组患者心房纤维化程度的增加，患者术后房颤复发率分别为15.3%、35.8%、45.9%和69.4%，研究结果表明心房纤维化程度每1%的进展，术后复发率相应上升6%（95%CI：1.03～1.08，P＜0.01）。Ghafouria等[14]就MR在房颤中应用的荟萃分析中，纳入了9项研究共2078例患者，对心房纤维化程度对房颤术后复发的影响进行分析，结果表明左房纤维化程度每增加10%，术后房颤复发的风险相应增加1.54倍（95%CI：1.39～1.70）。排除了来自相同机构可能存在患者重叠的研究后，对剩余1002例患者进行研究，得到的结果与之前无显著差异（HR=1.53，95%CI：1.43～1.64）。Khurram等[15]选取了165例患者进行前瞻性研究，经过10.2±5.7个月的随访后发现，MR延迟增强范围＞35%的患者房颤的复发率高于对照组（HR=3.8，95%CI：2.1～6.8，P＜0.001）。

另一方面，被证实与心脏纤维化程度独立相关的血清学指标血清半乳糖凝集素-3（GAL-3）也可以对房颤术后的复发起到预测作用[16]。Pranata等[17]纳入了7项研究共597例患者，就GAL-3对AF术后复发的影响展开荟萃分析，研究表明GAL-3与房颤术后的高复发率密切相关（HR=1.25，95%CI：1.01～1.55，P=0.04），且GAL-3是房颤术后复发的独立预测因素（HR=1.15，95%CI：1.02～1.29，P＜0.02）。Gong等[18]纳入了28篇研究，共680例患者进行荟萃分析，证实了与未复发患者相比，术后复发患者的GAL-3水平显著提高（MD=-4.23，95%CI：-6.13～-2.33，P＜0.0001），此外GAL-3水平与房颤复发风险呈正相关（HR=1.17，95%CI：1.06～1.29，P=0.002）。

2.2 左心房容积（LAV）房颤患者由于高血压、房颤持续时间较长等多种因素导致左心房的负荷增大，长期的负荷增加致使左心房出现心房重构及纤维化，使得左心房增大，增加了心房异常传导路及术后传导路恢复的几率，同时也加大了射频消融术中的消融面积，增加了消融不完全的可能性。LAV对AF术后复发的预测价值也得到了人们的广泛关注。Ghafouria等的荟萃分析中，纳入了4篇有关LAV与AF术后复发风险的研究，共698例患者，研究表明LAV每增加10 ml，AF术后复发的风险相应增加7%（95%CI：1.03～1.12）[14]。Dennis等研究表明，LAV对射频消融术后复发起到重要的预测作用（HR=1.024，95%CI：1.010～1.039，P＜0.001）[19]。

LAV从侧面反映了心房的纤维化及重构程度，对房颤术后的复发具有很高的预测价值。能够对LAV进行粗略估计的左心房直径（LAD），原因是通过超声心动图直接测量得到，目前已广泛用于临床对术后复发风险的初步评估。

2.3 左心耳容积（LAAV）左心耳（LAA）作为可以对房颤的发生发展产生影响的心脏结构，其结构与电重构对房颤术后复发的影响也被大家关注。Kim等纳入了992例同时接受了射频消融手术及心脏CT检查的房颤患者进行了荟萃分析，分析结果发现术后复发患者的LAAV指数明显大于术后未复发的患者[5.5（4.0～7.3） ml/m2vs. 6.3（4.8～8.80） ml/m2，P＜0.001）][20]。郑桂安等[21]纳入了62例行导管射频消融术的房颤患者进行进行前瞻性研究，发现复发组患者的LAAV明显高于未复发组（P=0.002），多因素Cox比例回归分析证实LAAV增加是房颤术后复发的独立预测因子（HR=1.32，95%CI：1.12～1.51，P＜0.001）。Teixeira等[22]选取了52例接受了射频消融术的患者进行回顾研究，结果表明相对与未复发的患者，术后出现复发的患者的LAAV明显增大[（11.3 ml±2.9 ml）vs.（8.2 ml±3.4 ml），P=0.002]，进一步多变量回归分析同样证实了LAAV增大可以作为房颤术后复发的独立预测因素（HR=1.32，95%CI：1.12～1.55，P＜0.001），ROX曲线分析显示LAAV＞8.825 ml可预测房颤的复发（灵敏度为94%，特异性为66%）。

LAAV从侧面衡量了LAA结构及电重构的程度。但LAAV增大与AF术后复发的关系尚缺乏更多大样本的研究进行佐证。虽有研究表明LAAV对AF术后复发的预测，独立于LAV对术后复发的预测价值，但基于对LAAV大小的测量及估测的难度大于LAV，其作为预测因子临床的应用价值尚不确定。

2.4 左心房球形度左心房前后径因便于测量，常作为临床上初步评估AF术后复发概率的预测指标。但左心房前后径作为整个左心房病理进展过程中的一个片面指标，其数值不能完全反应左心房的结构重构程度，且受个体差异性的影响。左心房球形度可从形态学角度上评估左心房的重构进程，很大程度上排除个体差异。Felipe Bisbal等[23]综合分析了个9个机构共243例AF患者的LAV、LAD、左房球形度等多种影响因素，经Cox分析证实了左心房球形度是AF术后复发的独立预测因素（HR=1.87，P=0.035）。李闪悦[24]等选取了122例接受射频消融手术进行治疗的患者进行了回顾性分析，经过12个月的术后随访，发现心房球形度＞85.9%的患者的术后复发率高于对照组（P=0.034），经Logistic回归分析证明心房球形度＞85.9%是术后复发的危险因素（OR=2.25，95%CI：1.1～4.8，P=0.001）。Dennis等[19]选取了83例接受了射频消融术治疗的患者，进行为期12个月的随访，发现左心房球形度对AF术后的复发可起到预测效果（HR=1.187，95%CI：1.017～1.385，P=0.03）。

左心房球形度作为评估左心房重构程度的新兴概念，虽因检查及数据处理过程相对繁琐存在推广难度，但其排除个体差异的特性可为预测AF术后的复发提供更高的临床应用价值。

2.5 左心房射血分数（LAEF）Kishama等[25]纳入了106例因阵发AF接受射频消融治疗的患者，就LAEF对射频术后的影响展开研究，结果表明复发组患者的LAEF明显小于未复发组[（34.2±14.4）% vs.（42.3±11.6）%，P=0.0025]。Kaufmann等[26]选取了50例接受了射频消融术的患者进行了回顾性分析，经过平均229 d的随访，发现复发组LAEF明显低于未复发组（16% vs. 36%，P=0.00002）。

LAEF从心房收缩的角度，从新的侧面展现了心房的纤维化程度对AF术后复发的影响。将左心房容积和LAEF两个侧面展现左心房纤维化程度并证实为术后复发的危险因素的指标综合考虑，在一定程度上为术后复发的预测提供参考。

2.6 左心耳射血分数（LAAEF）LAAEF是反应左心耳纤维化程度的侧面指标，左心耳的功能及电重构在左心耳起源的AF及其他位置起源的AF的发生发展均具有重要影响。Xin等[27]纳入了83例接受射频消融术治疗的AF患者，应用CT对患者的左心房及左心耳的形态及功能进行了测量，结果表明复发组患者的LAAEF明显小于复发组[（37.21±7.03） vs.（51.14±12.43），P＜0.001]，且LAAEF是AF术后复发的独立预测因素（HR=0.79，95%CI：0.66～0.95，P=0.012）。袁迎芳等[28]纳入了63例接受射频消融术的AF患者，经过平均19个月的随访，发现复发组的LAAEF明显低于未复发组（P＜0.05），经多因素分析发现，LAAEF的减小对AF术后的复发具有独立预测价值（HR=0.790，95%CI：0.657～0.950，P=0.012）。An等[29]纳入了114例接受了胸腔镜下射频消融术的AF患者进行了回顾性研究，研究发现LAAEF是术后复发的独立风险因素（OR=0.49，95%CI：0.277～0.865，P=0.014）。Kaufmann等[26]研究也发现了AF复发组的LAAEF明显低于对照组（16% vs. 42%，P=0.000002）。

2.7 P波参数心电图P波参数P波时间（PWD）以及最大P波时间（PWDmax）虽然不能完全反应整个心房的电生理活动，但可一定程度上说明患者的心房电活动的紊乱程度、心房纤维化及心房内传导差异，侧面反映了心房的电、结构重构。

陈皓楠等[30]选取了125例心电资料完全的AF患者进行前瞻性研究，射频消融术后经过平均8.5个月的随访，研究发现术后复发组患者的PWD-Ⅱ、PWDmax与未复发组相比明显延长（P＜0.05），单因素回归分析及Cox回归分析结果均得出了术后PWD-Ⅱ的增宽是术后复发的独立危险因素的结论（P＜0.05）。Pranata等[31]选择了包括1199例患者的10项研究，就射频消融术后AF复发与未复发患者之间PWD的差异展开了荟萃研究，研究表明复发性AF患者的PWD与对照组相比明显升高（MD=12.54，95%CI：8.76～16.31，P＜0.00001）。Wang等[32]纳入了8项相关研究，共1010例接受射频消融手术的患者进行了荟萃分析，结果显示复发组患者的PWD与未复发组相比明显增长（MD=13.1，95%CI：11.3～15.0，Z=14.2，P＜0.0001）。

3 手术因素

随射频消融技术的发展，对AF发生机制及打断AF传导路的研究为临床提供了多种可以选择的消融术式。多种研究结果表明[33-35]，在肺静脉隔离（PVI）的基础上进行不同的消融术式与单纯行PVI相比可减少术后AF的复发，而加用术式的选择可能对AF术后的复发率产生一定影响。

Kampaktsis等纳入了共4篇研究，共718例AF患者进行荟萃研究，研究结果表明与单纯PVI相比，在PVI的基础上进行神经节丛消融（GPA）可明显降低术后AF复发的风险（OR=1.81，95%CI：1.22～2.67，P=0.003），区分了阵发AF与持续性AF的亚组分析显示，在阵发AF患者中添加GPA可明显降低术后复发率（OR=2.22，95%CI：1.36～3.61，P=0.001）；但在持续性AF患者中添加GPA只有降低术后复发的趋势（OR=1.55，95%CI：0.96～2.52，P=0.08）[36]。Sau等选取了58项相关研究进行荟萃分析，其中关于碎裂电位消融（CFAE）的38个研究的亚组研究结果显示，CFAE辅助消融与对减少AF术后复发起到反面效果，选取CFAE进行辅助消融使患者从AF中解脱的自由度下降了8.9%（95%CI：-15～-2.3，P=0.009）。关于线性消融（LA）的36篇研究结果及GPA的3篇研究显示，LA与GPA可有效影响术中AF的终止，但对远期的AF复发率无明显影响。研究显示，后壁隔离（PWI）使术后AF的自由度增加了19.4%（95%CI：3.3～38.1，P=0.007），但关于PWI的8篇研究中仅3篇为随机试验，且随机实验中包含1篇是研究结果验证PWI不能影响AF术后的复发率，因此PWI对术后复发率的影响有待更大样本量的研究予以验证。LAA隔离使AF术后的自由度增加了39.5%（95%CI：9.1～78.4，P=0.008）；但荟萃分析中包含GPA与LAA隔离的仅有3项研究，该分析中未提及各项研究包含的总患者人数，分析结果的准确性有待进一步验证[37]。Afzal等共纳入12项研究，包含1694例患者进行荟萃研究，在12个月的中位随访中，在PVI基础上增加辅助消融的治疗组术后复发率要低于单纯PVI组（RR=0.64，95%CI：0.48～0.85，P=0.003），但在添加不同消融术式的亚组研究中CFAE组及LA组术后AF复发率的降低均无统计学意义。而在仅包含3项研究的GPA、房颤转子消融及CFAE+LA的杂项消融组中，辅助消融的添加与术后复发率降低显著相关（RR=0.41，95%CI：0.25～0.65，P=0.0002）[38]。

上述研究结果表明，在众多辅助消融方式中，CFAE及LA有助于术中AF的终止但对远期预后并无改善效果；较多的研究结果证实，GPA在射频消融术中的应用可减少AF术后的复发率；而备受关注的PWI和LAA隔离在荟萃分析中显示出对减少术后复发的明显效果，但相关研究较少，有待更大样本量的临床研究进一步证实。