万谟彬：扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证的几个相关问题

本刊记者:陈词

人物档案

万谟彬：海军军医大学（原第二军医大学）第一附属医院（上海长海医院）感染科主任医师，教授。

曾长期担任本学科主任和学科带头人。从事感染病和肝脏病专业临床工作近40年，对常见感染病和慢性肝病诊治有丰富经验，特别是对病毒性肝炎的诊治及抗病毒治疗有独到的见解。

曾连续多届担任中华医学会感染病分会委员（第6-9届）；担任上海市医学会感染病专业委员会副主任委员和感染与化疗专业委员会副主任委员；担任解放军医学会传染病专业委员会常委。是上海市医学会资深会员。还曾担任中华传染病杂志和中华肝脏病杂志编委，感染与化疗杂志副主编。

曾与全国著名专家一道参与或执笔中国《慢性乙型肝炎防治指南》和《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》。曾获中华医学科技奖，上海市医学科技奖，军队科技进步奖等奖项。

记者问：2019年更新的慢性乙型肝炎防治指南对扩大抗病毒治疗适应证有具体的推荐意见，主要表现在哪些方面？

万谟彬教授：我国2019年更新的慢性乙型肝炎防治指南是一部具有中国特色的创新性指南，跳出了以往国内外相关领域指南的束缚，提出了适合中国国情的抗病毒治疗适应证。可以用两个字来概括2019年更新版指南的特点，就是“宽”和“严”。“宽”就是指抗病毒治疗的适应证更宽了、受益人群扩大了；“严”就是判断抗病毒治疗的应答标准更严了，需要用国际公认的病毒定量检测方法来评判疗效和病毒学应答，从而使部分治疗期间一直处于低水平病毒（LLV）状态的患者通过调整治疗方法提高病毒学应答。2019年更新版指南对于扩大抗病毒治疗适应证具体体现在推荐意见6、7、8中。推荐意见6是血清HBV DNA 阳性、ALT持续异常（＞ULN）且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗(B1)。我的理解有二点：一是去除了以往国内外相关指南中对于抗病毒治疗适应证中对于病毒定量的下限的要求，体现了有病毒就要治疗、病毒水平低更要治疗和更好治疗的内涵：二是去除了启动抗病毒治疗时患者ALT水平2倍以上升高的要求，提示只要ALT升高就意味着进入了免疫清除期，就应该启动抗病毒治疗。体现了ALT升高就要治疗的内涵。推荐意见7是对于血清HBV DNA阳性的代偿期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，建议抗病毒治疗(A1) 。这条推荐意见其实包括两个部分内容，一是指代偿期乙肝肝硬化患者，推荐有病毒就要治疗，无论ALT水平高低；二是指失代偿期乙肝肝硬化患者，推荐只要HBsAg阳性就要治疗，意味着病毒检测不出也要治疗，无论ALT水平高低。对于检测不出病毒的患者抗病毒治疗意义主要在于防止病毒再激活，减少肝衰竭风险。推荐意见8是血清HBV DNA阳性、ALT正常，有下列情况之一者建议抗病毒治疗：（1）肝组织学检查提示明显炎症和（或）纤维化［G≥2和（或）S≥2］（A1）;（2）有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄＞30（B1）;（3）ALT持续正常、年龄＞30岁者，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化（A1）;（4）HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）(B1）。这里的重点是第二条，只要家族史和年龄都符合，即使ALT/AST正常也要治疗。以上关于扩大抗病毒治疗适应证的推荐意见，我归纳成为四句话，就是1.检得出病毒要治疗；2.检不出病毒也要治疗；3.ALT升高要治疗；4.ALT正常也要治疗。每一句话都有具体的内涵，前面已经提及，这里就不再赘述。

记者问：世界卫生组织提出了2030年消除病毒性肝炎的危害的目标，为了尽快实现这个目标，是否需要进一步扩大抗病毒治疗人群？

万谟彬教授：2019年更新版指南对于扩大抗病毒治疗适应证起了非常重要的作用，是一个良好开端，对进一步扩大治疗适应证必定有巨大推动作用。持续病毒感染是慢性乙型肝炎的主要致病因素，控制病因是主要的治疗手段。理论上讲，应当是有病毒就要治疗。由于以往的抗病毒药物的疗效、安全性和可及性等原因，对抗病毒治疗的适应证形成共识，主要建议对免疫清除期或病毒再激活的患者实施治疗。随着抗病毒治疗药物研发和临床应用的进展，已经确定目前临床应用的一线药物具有强效低耐药、或无临床耐药的特点，甚至对优势人群治疗可以达到临床治愈的目标。部分以往等待时机或暂缓治疗的患者在接受治疗后也能取得明显疗效，客观上提出了扩大治疗人群的需求。世界卫生组织提出了2030年消除病毒性肝炎的危害的目标，客观上为进一步扩大抗病毒治疗人群提出了更为迫切的要求。免疫耐受期和免疫控制期患者是否需要抗病毒治疗是备受临床关注的问题，2019年更新版指南对于处于以上二期的慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态患者的管理有明确的推荐意见。指出慢性HBV携带状态因处于免疫耐受期，患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症，且此期患者抗病毒治疗效果欠佳，所以目前不推荐进行抗病毒治疗。但需要强调，一部分免疫耐受期患者可能会进入免疫清除期而出现肝炎活动。非活动性HBsAg 携带状态处于免疫控制期，但仍有发展成HBeAg 阴性CHB的可能，且长期随访仍有发生HCC的风险。我是从两方面来理解这个推荐意见的。一是免疫耐受期患者由于效果不好，可以等待时机或暂缓治疗。但有一部分患者可能逐渐进入免疫清除期出现肝炎活动，对于这部分患者可以实施治疗。二是非活动性HBsAg携带状态，又称HBeAg阴性慢性HBV感染，表现为血清HBsAg阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA＜2×103IU/ ml，HBsAg ＜1×103IU/ml，ALT和AST 持续正常，影像学检查无肝硬化征象，肝组织检查显示组织活动指数(HAI)评分＜4或根据其他半定量计分系统判定病变轻微。这部分患者一般是处于免疫控制期，但有部分仍有发展成为或本身就是HBeAg阴性慢性乙型肝炎。那些HBV DNA＜2×103IU/ml，但仍可以检出病毒的患者就是低水平病毒复制（LLV）、有疾病进展风险的人群，应当实施治疗。因此，建议将这二部分患者扩大到抗病毒治疗人群中。

记者问：ALT正常但病毒阳性的患者需要抗病毒治疗吗？

万谟彬教授：慢性乙型肝炎是否抗病毒治疗的根据是患者有没有病毒复制，而不是ALT有没有升高，有病毒就要抗病毒治疗是基本原则，是否立即治疗只是时机问题。ALT不是判断是否需要抗病毒治疗的指标，最多只能为是否立即治疗及预测评估疗效提供参考。更为重要的是ALT作为炎症评估指标常常不准确，有肝脏炎症但ALT正常很常见。因此以ALT是否正常作为抗病毒治疗启动指标可能贻误最佳治疗时机。2019年更新版指南已经推荐了ALT正常也治疗的人群，即30岁以上和有肝硬化或肝癌家族史的患者。个人认为还有更多的ALT正常的患者应当纳入到抗病毒治疗的人群中。尽管免疫耐受期患者的ALT水平正常，但大量的临床研究数据提示ALT正常不等于免疫耐受，相反相当比例的ALT正常患者都有一定程度的肝脏炎症和纤维化，如果不及时治疗必定会有疾病进展风险。有二类患者尽管ALT正常也应当立即抗病毒治疗，即HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者和中低水平病毒复制的慢性乙型肝炎患者。所谓中低水平病毒复制的标准指是小于免疫耐受期感染者的病毒水平，即HBV DNA＜2×107IU/ml。其根据就是这两类患者都不是处于免疫耐受期，已经有免疫清除和肝脏炎症或有疾病进展的风险。最近形成并发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》也明确提出了对HBV DNA阳性的ALT正常患者抗病毒治疗的建议，即男性30 U/L以上和女性19 U/L以上的ALT正常患者启动抗病毒治疗。

记者问：《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中建议对不确定期患者抗病毒治疗。请万教授谈谈您的看法。

万谟彬教授：慢性乙型肝炎的自然病程分为经典的四期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。但仍有少部分患者无法准确地归入到这四期中，因此对未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，HBV DNA和ALT的水平消长模式不同于四个经典分期者定义为不确定期。其实不确定期患者有一点是确定的，那就是确定不属于免疫耐受期。因此《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中建议对不确定期患者实施抗病毒治疗，是有根据的。我个人认为，从抗病毒治疗角度考虑，便于临床，特别是基层医生掌握和操作，慢性乙型肝炎感染者只需要分为二期，即免疫耐受期和非免疫耐受期，后者包括了免疫清除期、免疫控制期、病毒再激活期，以及不确定期的所有感染者。免疫耐受期感染者可以等待时机治疗，而非免疫耐受期患者只要检出病毒就应当立即启动治疗。根据这种分期来指导治疗的关键在于如何鉴定出免疫耐受期的感染者。我个人总结了两句话，简便易记好操作，即“一大三高二正常，小姑娘或少年郎”。“一大”指大三阳，即HBeAg阳性；“三高”指高病毒载量（HBV DNA＞2×107IU/ml）、高HBsAg定量（＞1×104IU/ml）、高HBeAg定量（＞1×103S/CO）；“二 正常”指ALT持续正常和肝组织病理学检查正常。还有从年龄上讲，基本都是男女青少年。只要符合以上所有条件的都应考虑是免疫耐受期，反之就应当考虑是非免疫耐受期。对于非免疫耐受期患者，无论大三阳还是小三阳、无论ALT是否正常，只要检出病毒就应当建议立即启动治疗。