抑郁障碍核心脑网络能量与抗抑郁药物早期疗效相关性的脑磁图研究

王强,田水,汤浩,阎锐,赵鹏,曹秋云,姚志剑

抑郁障碍患病率逐年攀高,社会重视度也愈来愈高。药物抗抑郁治疗的效果一般至少需要观察两周时间[1],但长时间且不确定的等待常导致患方依从性变差,治疗难度加大,疾病负担也随之加重。所以探寻入院时即可预测早期疗效的指标势必能增加患者信心和依从性,有利于抑郁障碍的治疗。

抑郁障碍的病理机制主要涉及三大核心脑网络,包括默认网络(default mode network,DMN)、中央执行网络(central executive network,CEN)和警醒网络(salience network,SN)一直是研究热点[2],各网络基线时的能量水平也与抗抑郁疗效有关,如SN的低频振幅(ALFF)能量高提示抑郁难治性增加[3],CEN部分脑区经重复经颅磁刺激(rTMS)治疗后ALFF能量增加[4]。脑电波是探测脑神经元活动重要手段之一,alpha、beta波能够较好地反映三大脑网络的神经元活动。Alpha波是静息态脑活动主波,与DMN功能密切相关,基线时高水平alpha波活动提示治疗有效[5]。Beta波是抑郁障碍患者静息态下大脑后部脑区的主波,参与自下而上的情绪认知调控[6],临床发现基线时高beta波能量提示抑郁障碍患者未来3年的生活质量更高[7]。

本研究在前人研究基础上,利用脑磁图(magnetoencephalography,MEG)手段探讨3个核心网络基线时alpha和beta 波能量与抑郁障碍早期疗效的关系。

1 对象和方法

1.1 对象

选自2009年至2020年在南京脑科医院住院的抑郁障碍患者共63例。入组标准:①符合美国《精神障碍诊断和统计手册》(DSM-IV)中抑郁障碍诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)≥17分；③年龄18～50岁；④入组前2周未经抗抑郁治疗、前1个月未接受电休克治疗。排除标准:①过去两周内曾使用精神药物；②具有烟酒和/或药物滥用史；③近6个月接受rTMS或电休克物理治疗的患者；④有磁共振成像或脑磁图的扫描禁忌证；⑤妊娠期。健康对照组为同期患者居住地附近招募的健康志愿者22名。入组标准:①年龄18～45岁；②年龄、性别、受教育年限与患者组匹配。排除标准同患者组。

本研究通过南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会批准,所有入组被试均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床评定 扫描当天以及治疗2周后,对所有被试进行HAMD17评分,所有抑郁障碍患者的量表评估由1名精神科副主任医师进行。

1.2.2 抗抑郁治疗方案 本研究为真实世界观察性研究,不干预患者治疗,所有患者的治疗方案均由临床医师决定,用药均为常规剂量的一线抗抑郁药物。

1.2.3 早期疗效评估 本研究以HAMD-6作为早期抗抑郁疗效的评估工具,具体为治疗2周时HAMD-6减分率≥50%为有效,否则为无效[1,8]。使用该评估方法的原因如下:抗抑郁药治疗的一般起效时间为2～4周,治疗早期患者的睡眠、食欲等症状容易受药物不良反应干扰而不能真实反应疗效,所以有学者提出HAMD-17的6项核心症状(第1、2、7、8、10、13)对于抗抑郁治疗早期疗效评估更加灵敏且准确[9]。

1.2.4 MRI、MEG扫描和分析 选取与抑郁障碍相关的静息态脑网络为感兴趣网络,根据前人的研究,每个网络脑区蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neuro-logical Institute,MNI)标准坐标见表1。MRI扫描、MEG扫描及分析具体参考前期工作[9]。

表1 感兴趣网络和MNI坐标表

1.2.5 统计学方法 一般人口学资料及症状学相关资料的统计由SPSS 21.0完成。以HAMD6两周减分率50%为界分为有效和无效组,定量资料中基线HAMD-17分进行双样本t检验,此次病程、总病程进行秩和检验,而年龄、文化程度、核心网络能量值进行3组间ANOVA分析并通过Bonfferoni校正,定性资料(性别、药物种类)采用卡方检验比较组间差异。采用Pearson相关分析各脑网络能量值与2周HAMD-6和各因子分的减分率的相关性,同时控制年龄、性别、文化程度和基线HAMD17分作为协变量。将差异有统计学意义的能量值对有效组与无效组做ROC分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般人口学及临床资料比较

基线筛选入组健康对照组22名和患者组63例,完成了基线的MEG扫描,之后有9例抑郁患者被试脱落,故共有54例患者被试完成第2周HAMD-17评估。治疗2周后以HAMD6减分率50%为界划分为有效组23例、无效组31例。3组被试的年龄、文化程度、性别差异无统计学意义,而有效组和无效组的基线HAMD-17评分、此次病程、总病程及用药差异无统计学意义。见表2。

2.2 有效组和无效组基线核心脑网络能量的差异

ANOVA分析发现3组间仅beta-DMN(F=3.355,P=0.04)和beta-CEN(F=3.701,P=0.029)有差异,经Bonfferoni校正发现有效组beta-DMN(P=0.035)、beta-CEN(P=0.025)能量高于无效组,而有效组、无效组与健康对照组差异均无统计学意义。Beta-SN和3个核心网络的alpha能量在3组间差异并无统计学意义。

2.3 能量与疗效相关性

偏相关分析发现HAMD-6减分率与beta-DMN(r=0.37,P=0.008)、beta-CEN(r=0.34,P=0.017)、beta-SN(r=0.33,P=0.019)均有相关性,同时早期阻滞症状(由HAMD-17中“抑郁情绪、工作和兴趣、阻滞、性症状”4项组成)减分率与beta-DMN(r=0.38,P=0.007)、beta-CEN(r=0.38,P=0.006)、beta-SN(r=0.37,P=0.009)均有相关性。

2.4 核心网络能量对早期疗效的诊断价值

ROC分析提示beta-DMN(AUC=0.649,P=0.062),beta-CEN(AUC=0.668,P=0.037),beta-SN(AUC=0.666,P=0.038)对于两周疗效有诊断价值,当联合上述3个指标后(AUC=0.684,P=0.021)对早期疗效诊断价值增高。见表3。

表3 核心网络能量对早期疗效的诊断价值

3 讨论

本研究结果发现两周抗抑郁治疗后有效组和无效组的DMN、CEN核心脑网络的基线beta波能量存在差异,具体表现为有效组能量高于无效组。同时发现3个核心网络的基线beta能量值均与疗效呈正相关。ROC分析提示3个网络基线beta波能量对于抗抑郁治疗两周的疗效有一定临床识别预测价值。药物抗抑郁治疗通常起效慢,虽然有研究表明两周疗效能够预测未来治疗效果[1],但临床医生仍期望能找到基线即可预测疗效的指标。本研究发现基线时DMN和CEN脑网络高beta波能量提示两周治疗有效,能帮助临床医生在治疗开始时预测患者预后。既往有类似研究结果,如帕罗西汀治疗6周后除了枕部和颞中区以外的多个脑区的beta功率均增加[10]。Beta波与早期疗效的相关性可能源于其特殊的生理意义。分子学研究发现beta波活动水平高，提示脑区5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素功能保存尚可[11],所以beta波活动水平高与积极的情绪有关[12]。同时多项研究[13-14]发现在获得奖励后多个脑区的beta波活动明显增加,如在得到奖励后腹侧和背侧纹状体的beta波活动也会增加。所以有学者推测beta活动能维持高水平提示着抑郁障碍患者的奖赏系统功能得到较好保留,从而有助于未来的康复[8]。既往也有不一致的研究结果,有rTMS抗抑郁治疗的研究表明低能量的beta波反而提示治疗有效[15],结果不一致可能与治疗方式不同有关。

本研究发现各脑网络beta能量与阻滞症状的缓解正相关。阻滞症状主要表现为个体对当下外界的信息产生主观不确定或者冲突时,患者的运动和认知活动会变得迟缓,而这一过程主要由beta波参与编码,具体为beta波参与注意力自上而下的控制过程和对当前认知状态的维持[16]。有研究证实当患者的认知功能和执行功能经训练提高后,PFC脑区的beta能量也会随之升高[17],将有利于实现自上而下的认知控制[18]。所以有学者认为额顶网络的beta波能量增加提示患者受损的注意力、记忆保留以及工作记忆有关的中央执行功能更易于恢复,故而阻滞症状也可以更快地缓解[19]。

综上所述,本研究从脑网络能量的角度出发,发现3个核心脑网络的基线beta波能量均与药物抗抑郁治疗的早期疗效呈正相关,其中DMN和CEN网络基线beta能量在有效组和无效组之间存在差异。通过ROC分析发现联合3个网络能量指标有助于预测药物抗抑郁治疗的早期疗效,可以为临床医生对抑郁患者疗效的预判提供一定帮助。

本研究不足如下:①由于脑影像数据收集和处理不易,随访亦有脱落,本研究样本量小,以后将继续扩大样本验证。②对于SSRI和SNRI类抗抑郁药物干预对脑网络能量是否存在不同的影响,需要在今后的研究中进一步探索。