慢性肾脏病与甲状腺功能减退相互作用的机制研究进展

刘沛，李静文，樊金梦，齐昊

1 山西医科大学第一临床医学院，太原 030001；2 山西医科大学第一医院内分泌科

慢性肾脏病（CKD）易发展为终末期肾病（ESRD），多数患者预后不良。但延缓CKD 进展的调节因素较少，且缺乏切实有效的治疗药物，因此探索新的治疗方法具有重要意义。甲状腺功能减退症（简称甲减）和亚临床甲减是CKD 最常见的内分泌紊乱，其肾小球滤过率显著低于正常甲状腺功能者［1-2］；同时，甲状腺功能的变化如低游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、高促甲状腺激素（TSH）与CKD 的发生发展相关，合并高TSH 和（或）低FT3的CKD 患者存在更严重的蛋白尿和肾功能不全［3］。研究显示，甲状腺激素（TH）替代疗法可逆转大多数已有甲状腺功能障碍的CKD 患者的肾功能，对甲减患者采取替代治疗可增加有效肾血浆血流量和肾小球滤过率，降低24 h 尿蛋白排泄量，减轻氧化应激，延迟ESRD 的发生［4］。现就CKD 与甲减相互作用的机制综述如下。

1 CKD影响甲减的机制

1.1 CKD 通过碘滞留引起甲减 碘是TH 合成的原料，主要经肾脏清除，CKD 肾排泄受损导致的碘滞留可造成可逆性甲减。碘滞留导致甲减可能与WOLFF-CHAIKOFF 和JÖD-BASEDOW 效应、肠道微生物群、碘转运体与甲状腺过氧化物酶（TPO）基因转录的变化有关。

WOLFF-CHAIKOFF 和JÖD-BASEDOW 效应的相对强弱可影响最终的甲状腺功能状态。WOLFFCHAIKOFF 效应是指当甲状腺内碘浓度达到较高水平时，大量碘与过氧化物酶竞争，抑制TH合成和TH从甲状腺球蛋白上水解，进而降低TH 水平，诱发甲减；在WOLFF-CHAIKOFF 效应激活的同时，JÖDBASEDOW 效应被激活，后者可导致暂时或永久的甲亢。WOLFF-CHAIKOFF 效应在两种效应中占优势时可导致甲减［5］。

高剂量的碘通过与肠道细菌外膜的组氨酸和酪氨酸结合或氧化细菌细胞质膜组分，影响肠道微生物群。肠道微生物群可通过其代谢物、短链脂肪酸和胆汁酸影响脱碘酶活性，干扰TH 的肠肝循环，导致T3、T4下降［6］；通过影响参与TH 合成过程的矿物质（如碘、锌、硒和铁）的吸收，引发甲减［7］；影响大脑神经递质，促进多巴胺的分泌，进而抑制下丘脑—垂体轴，使TSH、T3、T4分泌减少［7］。

碘转运体调节TH 合成第一步的碘向甲状腺滤泡细胞转运过程，而TPO 作为TH 合成的关键酶，参与碘的氧化、酪氨酸的碘化过程，促进TH 合成。动物实验显示，对雌性小鼠补碘后，碘转运体和TPO转录水平降低，导致甲减［8］。这较好地解释了碘过量引发甲减的机制。

1.2 CKD 通过蛋白丢失引起甲减 CKD 是不同病因引发的肾小球、肾小管损伤所导致的疾病，蛋白尿是其重要的临床指标。血液循环中，70%～75%的TH 与蛋白质结合，包括甲状腺素结合球蛋白、白蛋白和甲状腺素运载蛋白等。而常见的CKD（如肾病综合征）患者其蛋白质随尿液丢失，致使全身TH 损耗［9］；同时负反馈刺激下丘脑—垂体—甲状腺（HPT）轴，促进TSH 升高以增加TH 的分泌，从而维持甲状腺功能正常。当CKD 加重时，尿中蛋白质结合的TH 流失增加，超出TSH 的代偿能力，最终导致甲减。

1.3 CKD 通过减少瘦素排泄引起甲减 瘦素是脂肪组织分泌的激素，主要由肾脏清除，能调节食欲和热量摄入平衡，维持能量代谢稳态。CKD 因肾功能受损导致瘦素排泄减少，体内升高的瘦素作为HPT轴的重要神经内分泌调节剂，可直接调节下丘脑室旁核上促甲状腺激素释放激素（TRH）基因或作用于弓状核上的瘦素受体来间接调节TRH，导致TSH 升高，且往往伴随FT3、FT4水平下降［10］。此外，瘦素可通过JAK-2/STAT-3 影响HPT 轴，刺激TSH 合成［11］。另有研究显示，较高的瘦素水平可调节辅助性T 细胞、刺激促炎细胞因子，使自身免疫性甲状腺损伤的易感性增加，增加甲减的发生风险。

2 甲减影响CKD的机制

2.1 TH 对CKD 的直接作用 TH 可通过甲状腺激素受体α1（TRα1）介导肾脏发育，当T3升高时，TRα1可转换为holo受体，诱导基因表达，进一步促进细胞分化和肾脏成熟。沉默信息调节因子1（SIRT-1）是存在于多组织的NAD 依赖的蛋白质去乙酰化酶，TH 通过上调SIRT-1 表达［11］，不仅能引起组蛋白H3和H4 去乙酰化，继而抑制claudin-1 蛋白表达，减少蛋白尿和足细胞丢失，延缓CKD 进展；而且还能激活肾小球系膜细胞中抗肥大的AMPK 信号、抑制促肥大的Akt 信号，并随之关闭下游mTOR 信号通路，减少蛋白质的合成，防止系膜细胞肥大；抑或是通过抑制NF-κB p65 信号转导减弱炎症反应，阻止肾促纤维化因子波形蛋白和纤维连接蛋白表达［12］，减少CKD 的发生。TH 通过以上多种途径发挥肾脏保护作用，甲减发生后TH 水平下降，可能抑制TRα1 通路及SIRT-1介导的相关机制，促进CKD的发生。

2.2 甲减通过影响肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）影响CKD 甲减与RAAS 系统紊乱相关。TH 可通过影响血管紧张素酶调节RAAS 系统的主要成分如AngⅢ、AngⅣ、AT4等，最终影响肾功能。研究发现，与甲状腺功能正常大鼠比较，甲减大鼠天冬氨酰氨基肽酶（AlaAP）和胱氨酰氨基肽酶（CysAP）减少，其引发的低AlaAP 能减少AngⅢ向AngⅣ转化，升高的AngⅢ可增加醛固酮释放；而低CysAP 能增加精氨酸加压素在肾上腺的作用时间，以上二者均会引发和加重CKD［13］。

此外，肾脏血管紧张素受体密度的增加也参与了甲减影响CKD的机制。甲减通过RAAS系统中增高的血管紧张素，或者增加血管紧张素Ⅱ1 型受体（AT1R）密度，增强血管紧张素的效应，使得肾血管收缩，肾小球滤过率降低，诱发CKD；同时甲减本身所致的心率慢、心肌收缩力受损使肾灌注减少，还有其常伴发的高脂血症会加重CKD肾损伤。

2.3 甲减通过氧化应激和缺氧导致CKD 氧化应激主要由活性氧（ROS）的产生和清除不平衡引起，在肾损伤过程中，氧化应激具有重要作用。甲减能够加重氧化应激，一方面通过TGF-β、IL-1 等信号途径参与肾脏炎症和纤维化；另一方面可打开线粒体通透性转换孔，通过降低线粒体电位、升高胞内Ca2+浓度、过度产生炎症因子，来损伤肾小球内皮细胞，抑制其上的紧密连接蛋白occludin 的表达，削弱内皮细胞的滤过屏障功能［14］。另外，氧化应激还可诱导乙酰肝素酶（一种内源性葡糖苷酸内切酶），减少乙酰肝素的合成，并使NO 合酶解偶联，进而破坏肾小球内皮糖萼，产生蛋白尿［15］。因此，甲减诱发的氧化应激能够加速CKD进展。

部分甲减患者伴有贫血，贫血导致的慢性缺氧状态可引发肾病。缺氧导致CKD 的机制包括：①通过增加ROS，加重氧化应激引发CKD；②缺氧可显著减少富线粒体的肾小管上皮细胞中过氧化物酶体增殖物受体γ共激活因子1α（PGC-1α）表达，PGC-1α是线粒体基因转录的共调节因子，其表达水平降低可引发线粒体缺陷，导致线粒体形态和功能受损，分泌促纤维化细胞因子及产生ROS，促使CKD 发生；同时缺氧诱导释放的线粒体ROS 能刺激TGF-β 分泌，加速CKD 纤维化进展；③缺氧本身可损伤细胞，使早期炎症因子高迁移率族蛋白B1（HMGB1）从细胞核释放到细胞外，激活炎症反应，释放促炎因子，并可正反馈促进HMGB1 分泌，最终导致CKD 细胞凋亡。

2.4 甲减通过调节血流动力学和肾小球滤过率（GFR）导致CKD CKD 诊断的要点是存在各种原因引起的肾脏结构、功能异常，或不明原因GFR 下降。甲减可通过减少肾小球血流量，或通过VEGFNO解偶联机制促进肾血管平滑肌细胞的增殖效应，降低GFR，最终导致CKD。

甲减降低肾脏有效供血可能与其降低心率和心肌收缩力，引起心输出量下降有关；或是通过减少NO 等肾血管扩张剂的合成，收缩肾血管，导致肾灌注不足，GFR 下降。另外，肾脏中的致密斑为渗透压感受器，可感知肾小管中的NaCl 浓度，通过影响肾素释放来调节入球小动脉张力，以维持GFR 恒定，称为管—球反馈机制。Cl-是激发该反馈的关键，而甲减则能抑制Na+-K+-2Cl-同向转运体活性［16］，产生的低Cl-浓度抑制TGF，使入球小动脉扩张，致使肾血浆流量和肾小球滤过率升高，呈肾小球高灌注、高滤过状态。若该状态持续，将损伤肾小球内皮，基底膜逐渐增厚，引发肾衰竭。

血管内皮生长因子（VEGF）是一种能促进血管生成及通透性增加的糖蛋白，其在不同类型肾病中的表达不同。在大鼠残肾模型中，VEGF 表达降低，使肾小球周围毛细血管丧失，GFR 下降，导致肾小球硬化；给予VEGF 治疗后，NO 释放增加，从而维持血管完整、逆转肾功能、减轻肾纤维化程度，间接证实了其肾保护作用。然而，与之相悖的是，在CKD占比很高的糖尿病肾病（DN）中，VEGF-A 被证明是DN 的危险因素。VEGF-A 在足细胞表达，可逆转肾脏滤过方向，作用于肾小球内皮细胞的VEGF 受体经NO 非依赖途径导致NO 减少，低NO 有助于内皮受损血管中平滑肌细胞增殖，加速DN 进展。糖尿病小鼠在敲除编码NO 合酶的基因后，在小鼠肾脏组织中检测到增加的VEGF，验证了VEGF 与NO 的解偶联机制；继续观察发现小鼠出现肾功能不全和蛋白尿，最终发展为DN。因此，VEGF 可能通过NO的增减平衡对CKD 肾脏发挥保护或损伤作用；而甲减与高VEGF 存在相关，其可能经NO 非依赖途径减少GFR，进而导致CKD。

2.5 甲减通过介导横纹肌溶解导致CKD 横纹肌溶解症是由各种原因引起的横纹肌细胞膜破坏，大量释放肌红蛋白、肌酸激酶等肌细胞内成分进入血液循环，其引发的肾衰竭是甲减的罕见并发症。甲减导致横纹肌溶解的机制仍不清楚，可能由肌纤维从快速抽搐的Ⅱ型向缓慢抽搐的Ⅰ型转变、肌球蛋白ATP 酶活性低、骨骼肌ATP 周转率低等原因所造成。其他可能的解释是，甲减会抑制肌肉细胞的线粒体活性，导致ATP 产生减少及Krebs 循环、糖酵解能量产生等代谢途径失调，引发肌溶解［17］。而横纹肌溶解最终的产物——肌红蛋白，有类似过氧化物酶活性，一方面使其血红素基团中的氧化亚铁（Fe2+）转化为三氧化二铁（Fe3+），产生的自由基可导致肾细胞损伤；另一方面，其可与Tamm-Horsfall 蛋白作用产生管型，阻塞肾小管，致使肾小管坏死，进一步恶化CKD 患者的肾功能。由此可见，横纹肌溶解沟通了甲减与CKD 间的联系。GHAYUR 等［18］报道，1 例甲减患者停用左旋甲状腺激素4 周后，血清肌酸磷酸激酶（CPK）升高、横纹肌溶解，导致急性肾损伤；给予超生理剂量的TH 替代和透析治疗后，患者CPK 下降、肾小球滤过率增加，肾功能得到改善。提示甲减可通过引发横纹肌溶解导致急性肾损伤。

2.6 甲减通过损伤足细胞导致CKD CKD 的足细胞损伤由多种因素引起，包括氧化应激、炎症反应、TGF-β1的诱导及RAAS 系统的激活等［19］，甲状腺激素—甲状腺激素受体（TH-TR）轴的改变也被证实与CKD 的足细胞病理学相关。研究发现，甲减可增加足细胞TRα1 的表达，诱导细胞骨架重排，使足细胞收缩、足突消失，损伤肾小球滤过屏障的完整性。同时，甲减也可经TRα1-ERK1/2信号通路介导足细胞肥大；或是让细胞重新进入细胞周期并停滞于G2/M期，实现核分裂，但胞质不分裂，引发足细胞肥大甚至凋亡，促进CKD发生。

足细胞为不可再生细胞，但给予受损足细胞T3治疗后，可诱导T3介导的增殖效应，逆转足细胞损伤［20］。另外，T3还可恢复足细胞TRα1 至正常水平，参与到其对CKD 的保护机制中。鉴于此，T3治疗可能成为未来有前途的CKD治疗策略之一。

2.7 甲减通过胰岛素抵抗（IR）导致CKD IR 是糖尿病、脂肪肝、CKD 等疾病的中心环节，也与不同程度的甲状腺功能障碍相关。甲减患者由于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）易位，使得单核细胞上胰岛素刺激的葡萄糖转运水平降低，最终导致IR。而IR 能通过多种方式损害肾脏的功能和结构［21］。首先，IR 中存在广泛的微炎症，而TNF-α 作为炎症网络中最突出的炎症介质，可诱导中性粒细胞呼吸爆发并伴随自由基的释放，增加肾血管内皮细胞的通透性，导致肾功能受损。此外，TNF-α还能启动细胞因子的级联反应，通过p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路诱导肾系膜细胞的单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）表达，后者可进一步刺激TNF-α 的合成释放，形成炎症风暴，加剧肾脏损伤。其次，IR 能够刺激交感神经，激活RAAS，通过收缩肾血管、重吸收水钠，增加肾小球内压，使肾小球高灌注和高滤过，导致肾小球肥大及CKD 进展。再次，在肾皮质高表达的NADPH 氧化酶（Nox4）作为肾脏ROS 的主要来源，易导致肾小球和近端小管氧化损伤。而IR 可上调Nox4 表达，产生大量ROS。当ROS 未被超氧化物歧化酶充分清除时，其可与NO结合，促成肾脏的亚硝化应激，使肾组织受损［22］。研究发现，糖尿病小鼠敲除足细胞Nox4 后，小鼠肾小球Ⅳ型胶原蛋白、基底膜厚度、ROS 和MCP-1 减少，肾小球硬化得到改善。这从反面证实了IR 上调的Nox4 对肾脏的有害影响。最后，与IR 伴行的高胰岛素血症，可增强肝脏胰岛素样生长因子IGF-1的产生。后者通过作用于肾脏IGF-1 受体，实现其酪氨酸残基磷酸化并启动胞内信号传导，进而刺激肾血管平滑肌细胞的增殖，导致肾纤维化。总之，甲减可诱导IR，IR 又通过多机制导致肾损伤，因此IR可作为共同机制关联甲减和CKD。

综上所述，甲减和CKD 通过氧化应激、碘滞留等多种机制相关联。CKD 患者应加强常规甲状腺功能的筛查，有利于早期干预，进而延缓CKD 进展。多项研究发现，TH 替代治疗可逆转CKD 进程，为未来研制极微剂量的TH及靶向治疗提供了参考。