瘦素对感染性疾病发生发展的调控作用及机制研究进展

高慧妮，于俊民，赵园园，李大鹤，张小波，陈洪叶

哈尔滨医科大学附属第四医院老年病科，哈尔滨 150001

感染性疾病是由病毒、细菌、真菌等病原体入侵机体后产生，据统计，全球范围内每年约有1300万～1500 万人死于感染［1］。瘦素是由脂肪细胞分泌的一种具有广泛生物学活性的肽类激素，不仅能调节能量代谢，还可参与炎症反应，促进免疫细胞活化和细胞因子分泌，调控免疫应答。作为机体营养状况和免疫系统之间相互影响、相互联系的重要中介物，瘦素在体内的表达水平与感染性疾病的发生有密切关系［2］。探讨瘦素在感染性疾病发生发展的作用，对感染性疾病的预防和诊治具有重要意义。现将瘦素对感染性疾病发生发展的调控作用及机制综述如下。

1 瘦素对感染性疾病炎症反应的调控作用及机制

感染性疾病初期，病原体诱导促炎细胞因子分泌，快速募集固有免疫细胞到达感染部位，并在瘦素等细胞因子的刺激下产生大量炎症细胞因子，引起炎症反应，促进机体对入侵病原体的吞噬和清除。瘦素主要通过促进单核细胞活化及IL-6表达来调控感染性疾病炎症反应过程。

1.1 瘦素对单核细胞活化的影响 瘦素可促进循环单核细胞增殖及M1 极化，诱导其分泌IL-1、IL-6、TNF-α 等促炎细胞因子，上调单核细胞Toll 样受体2，调控免疫应答［3］。在重症感染时，瘦素通过影响STAT3/NF-κB 信号通路，促进单核细胞迅速M1 极化，这种极化可被促炎细胞因子加剧，形成正反馈回路，从而诱发严重细胞因子风暴，与感染性疾病引起的急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭患者死亡增加相关［4］。据报道，在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）感染过程中，单核细胞起核心作用，其在机体组织内极化为M1 表型后促使大量促炎细胞因子产生，瘦素是促进其M1极化的重要因素［5］。

1.2 瘦素对IL-6 的影响 IL-6 在提高免疫功能、抵抗病原体方面具有重要作用，包括刺激B 淋巴细胞产生抗体、巨噬细胞调节和树突状细胞的分化。瘦素通过与瘦素受体结合，激活JAK2/STAT-3 依赖的胰岛素受体底物1、PI3K、Akt 信号通路的磷酸化，招募NF-κB 复合体，导致IL-6 表达基因在细胞核 内 转 录［6］；而IL-6 又 可 通 过JAK/STAT 依 赖 的PKA 信号通路磷酸化上调TNF-α 和IL-1 表达，从而诱导脂肪细胞产生瘦素［7］。因此，在重症感染情况下，血清瘦素水平失调，诱发严重细胞因子风暴。高水平的IL-6 是重症COVID-19 感染的关键特征之一。WANG 等［8］研究表明，COVID-19 患者体内瘦素、IL-6、IL-17 以及TNF-α 等炎症相关细胞因子水平升高，其中瘦素升高最为显著，且重症患者血清瘦素水平高于轻症患者；经治疗呼吸道病原体核酸检测恢复阴性时，血清瘦素回落至基线水平，而重症患者的瘦素水平下降时间明显推迟。研究者因此认为，瘦素与感染性疾病的全身炎症反应和疾病进展关系密切，可能作为预测COVID-19 疾病进展的预后标志物。

2 瘦素对感染性疾病免疫功能的调控作用及机制

免疫系统主要包括固有免疫和适应性免疫，两者相互作用，共同抵御外来病原体的入侵。瘦素主要通过影响免疫细胞的发育、增殖、成熟、激活及抗凋亡过程，调控固有免疫和适应性免疫，从而协调免疫系统，参与免疫应答。

2.1 瘦素对固有免疫的影响 固有免疫即非特异性免疫，是机体先天具有的天然免疫防御功能，构成抵御病原体入侵的第一道防线，包括组织屏障（皮肤和黏膜系统、血脑屏障等）、固有免疫细胞（吞噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞以及肥大细胞等）、固有免疫分子（补体、细胞因子、酶类物质等）。在固有免疫应答中，瘦素主要作用于固有免疫细胞，通过各种机制促进其活化以及细胞因子分泌。

吞噬细胞主要包括单核吞噬细胞系统和中性粒细胞，当病原体穿透皮肤或黏膜到达体内组织后，吞噬细胞首先从毛细血管中逸出，迁移到病原体所在部位，分泌固有免疫分子，吞噬杀灭病原体。瘦素可通过激活JAK/STAT3 信号转导通路，剂量依赖性地刺激单核细胞产生促炎细胞因子，同时刺激单核细胞增殖活化，促进活化标志物及单核细胞表面抗原表达［9］；瘦素亦可释放氧自由基，增加表面抗原CD11b表达，间接增强中性粒细胞的活性和功能，并阻止中性粒细胞凋亡；此外，瘦素能够促进TNF-α、CXCL-1 分泌，诱导中性粒细胞迁移，参与中性粒细胞介导的吞噬作用［10］。

树突状细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞，处于启动、调控以及维持免疫应答的中心环节，未成熟树突状细胞具有较强的迁移能力，成熟树突状细胞能有效激活初始T 细胞。瘦素通过触发NF-κB、B淋巴细胞瘤2基因（Bcl-2）表达和激活AKT信号通路，诱导树突状细胞功能和形态变化［11］。瘦素缺乏能够抑制树突状细胞的成熟，从而降低IL-6和TNF-α 等促炎细胞因子的产生，增加免疫抑制细胞因子如转化生长因子β 的分泌。不仅如此，通过诱导肌动蛋白骨架重排，以及上调趋化因子受体7（CCR7）表达，瘦素亦可增强未成熟树突状细胞的趋化反应性，增强其迁移能力［12］。

自然杀伤细胞介导的固有免疫应答主要通过释放杀伤介质，直接诱导靶细胞膜翻转和快速凋亡，如肿瘤细胞或受病原微生物感染的细胞等，其中最主要的杀伤介质是穿孔素。瘦素可通过激活STAT3信号通路的磷酸化，增加穿孔素基因转录，促进穿孔素分泌，维持自然杀伤细胞的细胞毒活性［13］。

此外，瘦素可促进肥大细胞分泌TNF-α、趋化因子5 及前列腺素D2，介导触发体内嗜酸性粒细胞的招募和激活［14］，并可通过激活肥大细胞间接调节巨噬细胞表型，瘦素的缺乏可促进肥大细胞的抗炎反应，从而导致巨噬细胞表型从M1 转移到M2［15］。瘦素在抗感染的固有免疫应答中发挥重要功能，通过作用于各类固有免疫细胞，调控细胞因子分泌，影响免疫细胞亚群分化。

2.2 瘦素对适应性免疫的影响 适应性免疫亦称特异性免疫，是人体经后天感染或人工预防接种疫苗、菌苗、免疫球蛋白、类毒素等获得的针对特定病原体产生的抗感染能力，由机体被微生物等抗原物质刺激后形成，能与抗原物质起特异性反应。适应性免疫包括细胞免疫和体液免疫，分别由T、B 淋巴细胞介导。

细胞免疫是指T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为效应T 细胞，激活靶细胞内溶酶体酶，释放免疫活性物质，最终导致靶细胞裂解死亡。瘦素主要通过抑制脂肪酸合酶介导的细胞凋亡通路，上调B 淋巴细胞瘤XL（Bcl-xL）基因及T-box 转录因子（T-bet）的表达，进而诱导T细胞的激活和分化，并对效应T细胞具有抗凋亡作用［16］；瘦素亦可促使辅助T细胞分化成促炎表型细胞（Th1），通过促进Th1细胞分泌促炎细胞因子，抑制抗炎表型细胞（Th2）产生抗炎细胞因子，从而诱导T 细胞介导的免疫应答。瘦素缺乏会导致严重免疫缺陷，特征为淋巴细胞总数与辅助T细胞数量减少，胸腺细胞凋亡增加，辅助T 细胞从Th1向Th2表型倾斜，导致机体对感染的易感性增加［17］。此外，瘦素通过影响STAT3 信号，促进CXC 趋化因子受体3（CXCR-3）和CC 趋化因子受体5（CCR-5）配体的产生，上述配体在Th1 细胞上优先表达，可增强血清中促炎细胞因子的分泌［18］。

体液免疫是指机体受到抗原刺激，B 淋巴细胞产生浆细胞和记忆细胞，进而产生抗体，并与相应的抗原特异性结合发挥免疫效应。瘦素与B淋巴细胞表面的瘦素受体相结合，促进B细胞存活，同时诱导其分泌IL-6、TNF-α 等促炎细胞因子［19］。体液免疫启动时，B 淋巴细胞稳态的维持受其细胞凋亡和细胞周期进程的调控影响，因此B 细胞存活及增殖等精细平衡的存在对于预防淋巴细胞紊乱至关重要［20］。瘦素是一种B 细胞的存活因子，可能通过激活Bcl-2和G1/S特异性周期蛋白D1的表达抑制B细胞凋亡，促进其细胞周期进程，起到维持B细胞稳态的作用。有研究显示，瘦素基因纯合突变（ob/ob）小鼠较正常小鼠B 淋巴细胞数量减少约70%，而经过外源性瘦素治疗后，B 细胞数量得到恢复［21］。瘦素亦可通过JAK-STAT 信号转导途径诱导B 细胞分泌促炎和免疫调节性细胞因子。由此推测，瘦素可能参与了B 淋巴细胞发育过程，并影响其生理功能的发挥。

3 瘦素对感染性疾病营养不良的的调控作用及机制

营养不良是感染性疾病的主要危险因素。营养与免疫密切相关，营养不良可抑制吞噬细胞功能，影响细胞介导的免疫反应及细胞因子产生、抗体反应和补体系统的功能，最终导致感染性疾病易感性和病死率增高。

瘦素是营养不良的生物标志物。瘦素由脂肪组织合成并分泌，循环瘦素水平与脂肪质量成正比，而脂肪质量是评价营养状况的重要指标；瘦素亦可通过抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成、促进脂肪分解影响机体营养状况。据报道，循环瘦素水平随着营养不良程度的增加和脂肪质量的降低而显著降低，低瘦素水平导致感染的易感性增加［22］。瘦素可增加T 细胞葡萄糖转运蛋白1 表达，促进葡萄糖摄取和糖酵解，进而促进辅助性T 细胞向Th1 和Th17 表型分化，以及促炎细胞因子生成［23］，低血清瘦素浓度抑制淋巴细胞功能和Th1 细胞因子如IL-2和TNF-α分泌。瘦素通过影响下丘脑—垂体—肾上腺轴调节糖皮质激素的分泌。营养不良患者瘦素水平降低，糖皮质激素水平增加，抑制机体炎症反应及免疫功能，使机体对感染的抵抗能力下降。动物实验显示，营养不良时小鼠体内低瘦素水平使其对内毒素，尤其是对脂多糖诱导的致死性敏感，瘦素替代治疗可改善上述情况，推测瘦素缺乏可能对营养不良时的免疫功能障碍产生影响［24］。外源性瘦素给药可调节小鼠的免疫反应，防止营养不良诱导免疫抑制，减少延迟型超敏反应损伤，避免小鼠因营养不良诱导的淋巴萎缩［25］。因此，营养不良时瘦素水平降低可能是机体感染易感性增强、病死率增加，以及继发于营养不良的免疫反应降低的重要潜在机制。

4 瘦素对感染性疾病易感性的的调控作用及机制

流行病学研究表明，遗传因素在人类免疫缺陷和感染性疾病易感性中发挥重要作用。遗传学领域的研究认为，感染性疾病易感性通常有单基因和多基因两种遗传模式。瘦素及其受体均可发生基因突变从而引发感染性疾病，归属于单基因遗传病。

瘦素基因纯合子突变引起的先天性瘦素缺乏症是一种隐性遗传性疾病，导致免疫细胞数量和功能受损，患者以严重早发型肥胖为特征，临床表现为饱腹感受损、食欲过剩等，使患者儿童期感染易感性增加，病死率上升［26］。瘦素基因纯合子突变主要表现为基因移码、错义或缺失突变。瘦素受体由位于4号染色体上的糖尿病基因（db）编码，具有6 种剪切异构体亚型，其中长亚型瘦素受体（ob-Rb）是瘦素信号转导的主要形式，主要通过JAK/STAT 通路进行信号传导，当db 突变时可导致ob-Rb 缺失。有研究发现，瘦素受体基因纯合突变（db/db）小鼠ob-Rb 被短亚型瘦素受体（ob-Ra）取代，由于ob-Ra 缺乏大部分胞质结构域，瘦素介导的信号转导在db/db 小鼠中严重受损［27］。由此可见，瘦素及其受体基因突变均可引起瘦素功能缺陷，表现为各系统反复发生感染。

目前单基因疾病尚无有效治疗药物，基因治疗已成为此类疾病最有效的治疗方法。近年来，学者正致力研究使用CRISPR/Cas9 介导的同源导向修复来纠正ob/ob 小鼠体内的肥胖基因R105X 纯合点突变，并通过Cas9 介导的基因组编码对瘦素进行原位校正［28］。利用CRISPR/Cas9 技术治疗人类单基因疾病的可行性在进一步研究中，瘦素能否作为此类感染性疾病治疗的新靶点，是一个值得期待的课题。

瘦素既是促炎细胞因子又是免疫调节因子，可直接参与感染性疾病发病过程。瘦素及其受体不仅与机体免疫状态相关，还受到遗传因素与机体营养状况的影响，改变感染性疾病的发生及预后。但瘦素对感染性疾病发生机制的调控，对炎症因子及信号通路如何调节，感染过程中与免疫反应、遗传因素及环境营养等环节如何相互作用尚不明确。此外，瘦素和免疫系统之间相互作用的复杂性亦广受关注，瘦素能否通过在特定免疫细胞亚群中精准靶向瘦素或瘦素受体治疗感染性疾病，有待进一步研究。