高脂血症相关性急性胰腺炎发病机制的研究进展

吴念，冯虎翼

重庆市第五人民医院肝胆胰甲乳外科，重庆 400062

急性胰腺炎（AP）是临床常见疾病之一。轻度AP 通常有自限性，在3~5 d 内恢复，病死率低，其重症病死率为30%~40%［1］。高甘油三酯血症（TG＞11.3 mmol/L）与AP发病相关，高TG 引起AP的不良预后和病死率高于其他原因［2］。高脂血症相关性急性胰腺炎（HTGP）与高血脂、饮酒、肥胖、糖尿病等因素相关，因病情变化快，易进展为重症AP，并发急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍等。HTGP 是由多种病因参与的发病机制复杂的病理生理过程，各因素相互渗透，共同促进疾病的发生发展［3］。本文对HTGP的发病机制进行综述。

1 胰腺微循环障碍

HTGP 的发生与胰腺微循环障碍密切相关，微循环障碍参与了从AP到重症AP的复杂病理生理过程。胰腺微循环功能障碍引起局部灌注减少，腺泡组织缺血缺氧，可能是促进胰腺腺泡细胞坏死的主要因素，改善胰腺微循环功能可以减缓疾病的进展，降低病死率［4］。

1.1 血液流变学改变 HTGP 发生时，有效循环血量下降或微循环灌注明显减少时，易出现胰腺组织细胞缺血，诱发胰腺组织缺血坏死，形成重症AP。然而，胰腺微循环紊乱开始于血管收缩，在早期胰腺炎和进展到坏死性胰腺炎中至关重要。有研究显示，早期血管扩张有助于AP 的治疗，腹腔干动脉内灌注利多卡因可降低胰腺炎的严重程度［5］。当患者体内出现高脂血症时，特别是TG 时，首先可以使血液黏稠度增高，血清脂质颗粒可能阻塞胰腺血管，影响微循环供血；其次，血清TG 水解释放大量有毒性的油离脂肪酸，促使血小板释放血栓素，诱发局部微栓塞的形成及毛细血管膜的损伤，加重微循环障碍［6］。最后，高甘油三酯血症可通过多种直接细胞损伤和间接微循环恶化机制引起严重的胰腺损伤。血清中凝血因子Ⅶ活性增高，血液流变学改变，容易形成血栓，导致胰腺缺血坏死［7］。组织病理学检查显示，HTGP 微循环血管内血栓形成，血管内淤血和内皮脱落，胰腺实质肿胀，胰腺坏死发生前出现微血管通透性增加，证实微循环紊乱，低剂量华法林预处理可抑制胰腺缺血再灌注引起AP的发生［8］。

1.2 炎症与凝血 凝血与炎症有明显的联系，参与AP 或HTGP 的发生发展，炎症的刺激可导致凝血激活［9］。组织因子（TF）与Ⅶ因子接触是凝血激活的主要诱因。AP发生时，炎症信号导致内皮细胞出现更多的促凝表型，包括TF 和Ⅴ因子的表达，在Ⅹ因子存在的情况下，TF 与活化的因子Ⅶ（Ⅶa）形成的复合物刺激蛋白酶活化受体（PAR）［10-11］。而当HTGP发生时，胰蛋白酶、炎症介质、细胞因子被大量释放，导致胰腺组织微血管损伤，同时胰腺局部炎症使胰腺内血管损伤，表现为内皮活化和内皮损伤，血管通透性增加，凝血激活，使更多白细胞黏附浸润至胰腺组织［12］。研究显示，凝血异常与HTGP 严重程度相关，血管内皮功能障碍也可表现为凝血弥漫性激活，部分重症AP 患者可出现血栓并发症。可溶性重组人血栓调节蛋白对重症AP 合并弥散性血管内凝血患者有较好疗效，可显著降低患者病死率［12］。

1.3 细胞因子与炎症介质 细胞因子在HTGP 凝血系统的激活和纤维蛋白的形成中发挥重要作用，其作用途径为外源性凝血通路，即诱导内皮细胞和单核细胞表达TF［13］。HTGP发生时，首先，机体内中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞产生多种细胞因子，加重了胰腺炎及全身炎症反应。其机制表现为内皮细胞被白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子激活后，细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1 及E-选择素、P-选择素等黏附分子表达增加，导致白细胞和血小板黏附增加，白细胞通过血管壁迁移，炎症信号导致内皮细胞出现更多的促凝表型，即TF 和Ⅴ因子的表达，纤溶酶原激活物抑制剂-1的产生，血栓调节素的下调，蛋白C的合成减少［14-15］。其次，凝血酶、组胺、白三烯、超氧化物、补体成分、血管内皮生长因子、血管加压素或肾上腺素导致韦贝尔-帕拉德小体脱粒，释放血管性血友病因子和其他蛋白质，进一步加重HTGP 的微循环障碍［16］。再次，AP 相关的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子的基因启动子都有NF-κB 的结合位点，其基因表达受NF-κB调控［17］。其中血清中IL-6可反映AP的严重程度，TNF-α 是胰腺炎最早升高的细胞因子，发挥关键作用。最后，其他常见的细胞因子有血小板活化因子、TNF及受体、氧自由基、前列腺素/环氧合酶、一氧化氮（NO）/一氧化氮合酶、单核细胞趋化蛋白-1、IL-10、IL-2、IL-18、胰血管舒缓素/激肽系统、补体、黏附因子、白三烯等参与重症HTGP 炎症级联反应［18］。研究表明，缺氧诱导因子-1α 在缺氧中被激活，与氧化应激、免疫和细胞代谢密切相关。抑制缺氧诱导因子-1α 激活，可减轻AP 小鼠模型的腺泡细胞坏死［19］。

2 胰酶消化

HTGP 特点是胰腺自身消化酶的自身消化，其病理生理改变首先发生在腺泡细胞内。通常不活跃的蛋白酶前体被提前激活，从内部消化细胞。胰蛋白酶原活化为胰蛋白酶是关键事件，因为活化的胰蛋白酶进一步激活消化酶，启动整个蛋白酶级联反应。这种蛋白酶的过早激活导致腺泡细胞死亡，并诱导强烈的促炎免疫反应［20］。HTGP 可能是由胰酶被异常激活而自身消化引起胰腺组织的化学性炎症反应。高甘油三酯血症时，胰酶原释放受阻，溶酶体水解酶和酶原形成大量空泡，使胰蛋白酶原加速激活，引起胰腺组织细胞自身消化，使胰腺炎加重［21-22］。在研究小鼠胰腺炎时，发现消化蛋白酶的激活不仅发生在腺泡细胞中，而且也发生在浸润胰腺组织的巨噬细胞中，组织蛋白酶b 介导的内吞巨噬细胞激活胰蛋白酶原，增加小鼠胰腺炎的严重程度［23］。

3 基因与遗传

近年来基因与遗传在HTGP 发病中的作用逐渐受到重视。原发性高甘油三酯血症主要由基因异常或遗传因素引发，将脂蛋白脂肪酶S447X 变异的重组病毒用于HTGP 患者的早期治疗中，可降低血浆TG 水平。脂代谢异常可加速胰蛋白酶活化，加剧HTGP 患者胰腺损伤。有研究发现了1 个罕见的LIMA1（也称为EPLIN 或SREBP3）基因移码变体。在小鼠模型中，LIMA1主要表达于小肠，定位于刷状缘膜。LIMA1 将胆固醇吸收的必需蛋白NPC1L1 连接到含有肌球蛋白Ⅴb 的运输复合体，促进胆固醇吸收。确定了LIMA1 是调节肠道胆固醇吸收的关键蛋白［24］。研究表明，TG 相关基因的罕见变异增加多因子乳糜酶血症综合征的胰腺炎风险［25］。在严重AP 小鼠模型中鉴定出的N（6）-甲基腺苷环状RNA的全基因组图谱提示，N（6）-甲基腺苷环状RNA 修饰可能参与了SAP的发病机制。为探索SAP可能的发病机制和寻找新的潜在SAP治疗靶点提供新了方向［26］。研究发现，3 个新的杂合错义突变，包括APOB、CILP2、PEPD，最初在DKA、高甘油三酯血症和AP三联症患者中被发现，血浆置换和胰岛素联合治疗可能对该类患者有效［27］。

4 细胞凋亡

细胞凋亡亦参与HTGP 的发生发展。细胞凋亡受多基因调控，其信号传递途径也存在多样性，以TNF 诱导作用研究最多，主要通过Fas/FasL 途径诱导凋亡。其次神经酰胺、细胞线粒体功能改变也可诱导细胞凋亡［28］。研究显示，HTGP 大鼠血脂、游离脂肪酸偏高，凋亡蛋白活性被抑制，推测高脂血症可能通过促进大鼠胰腺细胞由凋亡趋向坏死，从而加重HTGP。研究表明，七叶皂苷钠（ES）预处理可增加凋亡相关蛋白的表达，下调炎症细胞因子，减轻胰腺损伤，提示ES 可促进腺泡细胞凋亡。ES 可提高线粒体膜电位和活性氧水平，降低细胞内钙离子浓度，这与线粒体介导的死亡密切相关。ES 还可通过抑制细胞外信号调节激酶/信号转导与转录激活因子3（ERK/STAT3）信号通路，促进AP 细胞凋亡，从而减轻AP的严重程度［29］。AP发生时过表达的miR-494 能够抑制促凋亡蛋白表达，从而抑制胰腺腺泡细胞凋亡，并促进AP发生发展。氧化三甲胺通过介导肌醇酶1α/X 结合蛋白-1 通路促进胰腺腺泡细胞凋亡和氧化应激［30］。

5 肠道菌群移位

肠道微生物群与HTGP 之间存在潜在的病理生理联系，肠道菌群移位可能与HTGP 的病情严重程度相关。探索肠道菌群在AP 发病机制中的确切作用可能为改善AP 的临床疗效提供新的策略［31］。HTGP 患者病情恶化，一方面，机体水分大量丢失，有效循环血量减少，肠道黏膜出现缺血再灌注损伤，黏膜屏障受损和肠道菌群失调［32］；另一方面，肠道缺血加之长期禁食，使肠道黏膜屏障破坏，通透性增加，内毒素和细菌可能外浸移位，引起继发感染。病菌多为肠道的革兰阴性菌、厌氧菌或真菌。研究显示，益生元、益生菌和合益素等肠道菌群调节药物治疗重症AP 疗有效，器官衰竭发生率降低，住院时间缩短［33］。

6 胰腺腺泡内钙超载

胰腺腺泡细胞代谢受损和胞质Ca2+超载是HTGP 常见的发病机制之一。当HTGP 胰腺细胞膜完整性受到破坏，细胞外钙离子经异常通道进入细胞，造成细胞内钙超载，细胞内钙超载导致了胞质钙离子浓度的整体持续升高，阻碍线粒体ATP 的产生，导致胰腺坏死［34］。研究表明，血浆中高TG 和游离脂肪酸使线粒体ATP 降低，使Ca2+内流，胞质Ca2+升高，导致胰蛋白酶原增加，促进胰腺分泌，还可引起线粒体钙超载，细胞膜过氧化、氧化应激和细胞死亡［35］。在小鼠的AP 细胞模型和体内模型研究中发现，内源性胰岛素可直接保护体内腺泡细胞。在分离的胰腺腺泡细胞中，胰岛素诱导蛋白激酶介导的6-磷酸果糖-2 激酶/果糖-2，6-双磷酸酶2 磷酸化，从而上调糖酵解，防止ATP 消耗，抑制ATP 依赖的质膜Ca2+ATP酶和细胞毒性Ca2+超载［36］。

7 其他机制

与HTGP 相关的氧化应激、线粒体功能障碍、自噬、内质网应激机制亦是近年来研究的热点。氧化应激与高脂饮食引起的高脂血症是诱导HTGP 炎症反应和组织损伤的关键要素。内质网应激与脂代谢相关，脂代谢紊乱加速内质网应激，HTGP 大鼠细胞内钙升高的同时，内质网应激相关蛋白明显升高，表明内质网应激可能参与HTGP 的发生。自噬在AP中可以通过多种途径受微小RNA 和细胞器（包括线粒体、内质网和溶酶体）的调控和影响，与炎症的严重程度和预后相关［37］。自噬是AP 早期诱导的选择性自噬途径。研究表明，在HTGP 疾病进展中，自噬紊乱与内质网应激密切相关。线粒体和酶原含量是AP损伤的直接目标，细胞存活取决于线粒体功能恢复的可能性和受损线粒体的有效清除率。在诱导AP 早期，线粒体氧消耗和ATP 生成显著下降，随之ATP/O 值下降，液泡膜蛋白1（VMP1）的下调避免了线粒体降解，这证实在AP 中VMP1 是线粒体吞噬所必需的膜蛋白［38］。

AP 是一种不可预测且可能致命的疾病。高脂血症可能是病因，也可能是胰腺炎发作的结果。HTGP 发病机制主要与胰腺微循环障碍、炎症介质与细胞炎症、胰酶自身消化、基因改变、细胞凋亡、肠道菌群移位、胰腺腺泡内钙超载等相关。HTGP 的预后主要取决于脏器功能衰竭的发展和胰腺周围坏死继发感染的严重程度。尽管AP 的治疗已经转向多学科、量身定做和微创的方法，但重症AP 治疗仍存在争议，仍有较高的病死率［39］。目前HTGP 的发病机制尚不完全清楚，仍需在此领域继续深入研究。