内镜下防治食管静脉曲张出血的研究进展

韩艳霞，李萍英

1 青海大学研究生院，西宁 810000；2 青海省人民医院消化内科

食管胃底静脉曲张（EGV）是门静脉高压症（PH）的并发症，可危及患者生命。食管静脉因解剖位置与胃静脉不同，治疗方案存在细微差别。食管静脉曲张（EV）的解剖原理为食管黏膜下静脉丛的血液通过穿支静脉引流进入沿食管纵行分布并相互连接的食管周围侧支静脉，而颈段食管侧支静脉回流入甲状腺下静脉，胸段回流入奇静脉、肋间静脉和支气管静脉等；腹段回流入胃左静脉，最后胃左静脉回流门静脉入肝，PH 最终导致血液回流受阻，血液从门脉循环分流到这些低压薄壁黏膜下静脉系统，造成静脉曲张及内压和壁张力升高［1］。由上所述得知，PH 是导致上述症状出现的重要环节；临床上通过肝静脉压力梯度（HVPG）对门静脉压力进行测量，如HVPG 大于5 mmHg 则被定义为PH［1］。胃镜是诊断EV 的金标准，但其缺点包括镇静相关风险、较高的成本、出血和误吸等。小静脉曲张以每年10%~12%的速度发展为大静脉曲张，小静脉曲张和大静脉曲张的出血风险分别为5%和15%左右［2］。为进一步防止曲张静脉发生破裂性大出血，危及患者生命，美国肝病研究学会（AASLD）建议对出血风险高，例如中大静脉曲张、红色征阳性患者及虽是小静脉曲张但已进展至肝硬化失代偿期的患者进行静脉曲张出血的初级预防。如患者已出现曲张静脉出血，则需立即进行内镜下止血及采取其他相关止血措施，早期治疗和改进的内镜技术有助于降低EV发病率及病死率。纵观最近发表的相关文献，内镜治疗对EV 止血及预防出血的疗效肯定，故针对EV出血的相关内镜下防治方法进行综述。

1 内镜下套扎术（EVL）

EVL是治疗出血性EV的首选，该治疗方案通过机械结扎病变血管，使结扎静脉发生无菌性炎症，最终使静脉曲张消退。EVL 的即刻止血率大约为90%［3］；然而其并发症包括一过性吞咽困难、胸骨后疼痛、食管狭窄、溃疡、穿孔等，而上述并发症发生率为2%~20%［3］。EVL 的优点在于可以与内镜检查同一阶段完成，并且几乎无禁忌证。而其缺点包括术中镇静及上述并发症发生的相关风险。此外，由于EVL是一种不影响PH病理生理学的局部治疗方法，它不仅无法预防静脉出血以外的并发症，而且在静脉曲张根除后，有必要通过胃镜检查监测静脉曲张的复发，而其术后静脉曲张复发率接近90%［4］。EVL可作为EV患者出血的主要预防措施，且被认为是治疗EV 出血的内镜治疗的第一线［1］；而关于高风险小静脉曲张进行EVL 预防治疗比较困难，对此则推荐非选择性β 受体阻滞剂（NSBB）进行药物预防［4］。如果一旦证实静脉曲张源头，应立即行EVL［5］。

有研究建议每隔4~6 周进行选择性EVL，对于已经接受EVL 根除静脉曲张的患者，建议在治疗期间每2~8 周进行一次内镜治疗，直至静脉曲张完全根除，根除后可在术后3~6 个月内再次完善1 次胃镜检查，然后将胃镜复查时间控制在每6~12个月监测静脉曲张是否复发［6］。荟萃分析发现，EVL 在再出血率、并发症和静脉曲张根除率方面均优于内镜下硬化剂疗法（EIS），EVL、EIS 在肺部感染、细菌性腹膜炎等全身并发症方面无显著性差异；而EVL 食管癌、食管狭窄发生率均较低；EVL因出血或其他原因导致的病死率也低于EIS。因此，EVL 被认为是治疗和预防EV 出血的首选方法［7］。但是与EIS 相比，EVL 术后静脉曲张复发率略高，这主要是因为EVL无法改善通过穿支和食管侧支静脉的血流。如果出血量大，影响到内镜视野，EVL 治疗受到限制，则需要寻找其他方法。

2 EIS

EIS 是EVL 的替代方法，是除EVL 外最常见的根除静脉曲张的内镜治疗方案［8］。在临床工作中，胃镜检查时发现活动性出血，大量的出血迫使术者从EVL 改为EIS，可成功止血。EIS 主要有静脉内注射和静脉外注射硬化剂。静脉内注射硬化剂通过将硬化剂注射入血管内造成血管局部内皮损伤，使静脉内血栓形成、机化，从而阻断血流，达到止血的作用；静脉旁注射后使曲张静脉周围组织纤维化，压迫静脉血管，降低血管内血流速度及压力，达到止血目的。临床上两种注射方法以静脉内注射较为常见。此治疗方案同EVL一样无法改善或逆转PH，同样也存在静脉曲张复发的可能。自20世纪70年代中期，EIS 逐渐应用于EV 出血的治疗后发现，EIS 存在食管溃疡、狭窄、穿孔和死亡等相关并发症，并且发生率高达40%，并发症病死率达1%~2%［7］。由于EIS并发症发生率高，因此不建议将其用于预防首次静脉曲张出血［4］；作为治疗及预防EV 出血的第二梯度治疗方案，EIS 在国内已经全面应用于临床治疗和预防EV 出血。国外文献建议，将内镜治疗与药物治疗相结合已达到最佳控制出血［8］。但有研究表明，EIS 与心得安合用可能会增加再出血风险，并表示其是否合用药物治疗需根据患者病情变化进行调整［9］。上述方案临床相关数据较少，两种治疗方案并发症的发生率及是否合用相关药物还需进一步研究。

对于所注射硬化剂剂量，国外文献［10］对其做了说明，注射硬化剂剂量需根据静脉曲张的直径，每次注射剂量5~7 mL，但总剂量不应超过40 mL。纵使技术再好的术者，也无法避免将部分硬化剂注射到血管外，这样就会造成患方不必要的经济损失，也会导致术后并发症的发生。随着辅助透明帽的出现，越来越多的内镜医生开始倾向于使用辅助透明帽，不仅能够准确填充硬化剂，也能在手术过程中保持视野的清晰度，并固定曲张静脉，以便于将硬化剂注入目标静脉中。同时，如果穿刺部位发生出血，可以将透明帽压在出血点上，进行压迫止血［10］。而在临床上，EIS 除了在EV 急症止血上占据一定地位，同样也在择期消除EV 上也有一定帮助。但是部分接受EIS 治疗的EV 出血患者会发生针孔出血不止等情况，而组织粘合剂可改善上述情况。

3 球囊压迫辅助内镜下硬化剂注射（Bc-EIS）

Bc-EIS 是一种新的内镜治疗技术［11］，在患者静脉麻醉的同时进行气管插管和机械呼吸辅助，术中将外径为1.3 cm 的充气球囊固定在距离其内镜远端约3 cm处，然后在内镜的远端安装1个透明帽，将内镜的末端引入目标曲张静脉，通过细导管将2 mL空气注入球囊中，使球囊外径扩大到3.5 cm，起到固定作用，将内镜一次性注射针头置入靠近贲门的静脉曲张静脉根部，一旦血液流回针头，将硬化剂注射到曲张的目标静脉内，注射部位轻微出血可压迫止血。Bc-EIS 可提高硬化剂的治疗效果；术后随访1 个月，患者的静脉曲张明显萎缩，内镜超声检查显示曲张的静脉无明显血流信号［12］。

4 内镜下组织粘合剂（ETA）

ETA 联合聚桂醇“三明治夹心法”作为补救措施，能有效改善EIS 后针孔出血不止［13］。通常为防止组织粘合剂对内镜的损坏和更好地将有效剂量的组织粘合剂注射入血管内，一般采用组织粘合剂联合聚桂醇的“三明治夹心法”。国外相关研究发现，ETA的初始止血率为98.25%［14］，并表示ETA在控制活动性出血方面优于EIS。所以对于EV 出现活动性出血的患者，当EVL 实施困难时应考虑EIS 和ETA，并且这两种方案6 周病死率及再出血率比较均无显著差异，而经验丰富的术者可规避ETA 的大部分并发症。国外也对硬化剂及组织粘合剂进行对比研究，硬化剂组前6 周内复发出血率高于组织粘合剂组，并考虑导致这种结果的原因是大量的油酸乙醇胺阻止活动性静脉曲张出血而导致食管溃疡［15］。相比EIS，ETA 控制急性出血效果佳，但对于EV 出血现在各指南对ETA 尚未明确说明。尽管有文献支持EIS 和ETA 在临床实践中应用，但两者都存在并发症，如吞咽困难、胸部不适、发热、食管溃疡、狭窄、穿孔、胃肠道出血和肺栓塞、门静脉和脾血栓等。

研究认为，EV 最大的组织粘合剂注射量为0.5 mL，胃静脉曲张的最大组织粘合剂注射量为1 mL［16］。但是也有文献认为，EV低剂量（0.5 mL）与高剂量（1.0 mL）组织粘合剂的病死率相似，可能是因为接受低剂量组织粘合剂的人群较少导致的误差［17］。而有研究分析，增加栓塞风险的易感因素主要是组织粘合剂的过度稀释、大量（＞1 mL/次）和快速注射［18］。组织粘合剂治疗EV 临床研究数据不足，但也有部分国内文献［13］表示，针对EIS 治疗不佳的患者，适量的组织粘合剂可以改善其针孔出血不止的情况。临床上暂无将此治疗方案作为EV 和出血性EV 的首选治疗方法，而是作为EIS 治疗EV 的补充治疗。

尽管ETA 在技术上比EVL 要求更高，但使用组织粘合剂保留了用于静脉曲张出血的注射疗法的优点。其可在胃镜下识别出血源并轻松进行止血操作，而无需取出胃镜并安装结扎装置，节省了时间；视野不受限制，而EVL 相关装置帽限制内窥镜视野。上述优点EIS 也同样具有。但相较EVL、EIS，ETA不适用于预防EV出血患者。

5 超声内镜（EUS）

EIS 及ETA 的直接可视化可能比较困难，尤其是在视野模糊的大出血期间，但是EUS 可以克服这一限制，它可以在注射硬化剂时检测穿刺部位，以便更好地将硬化剂注射入曲张静脉内［19］。在EUS 引导下进行EIS 及ETA 治疗的止血成功率达96%［20］。同时在EUS 引导下注射组织粘合剂和EIS 之间具有很高的组合效率［21］；EUS可以在精确定位的同时，最大程度地减少硬化剂及组织粘合剂的剂量，降低剂量过大引起的异位栓塞，同时EUS 还可检测血流是否停止［22］，为调整硬化剂及组织粘合剂治疗剂量提供了依据。EIS 和ETA 的前景是光明的，尤其是随着EUS 的结合使用以实现止血，但是临床试验数据较少，需进一步研究EUS 的临床作用及其对静脉曲张出血的潜在益处。EUS在EV的诊断、治疗及预测出血风险等方面具有重要价值。标准内镜治疗无效的EV 患者可采用三腔两囊管填塞、放置食管支架等治疗，尽管这些模式在临床实践中有一定疗效，但在将其纳入治疗方面，目前的数据仍然很少。

6 内镜下自膨式金属支架（SEMS）

近期出现的一种专门用于治疗出血性食管静脉的SEMS，能直接压迫食管静脉出血点实现止血。由于其输送设备具有内置的胃球囊，可用于引导支架放置，将支架部署在食道下段，而无需任何放射辅助，支架放置后重新插入内镜，以确认位置和止血功效。推荐其食管支架时间应控制在7 d之内，因为放置时间过长会导致食管因为压力而出现溃疡等［23］；同时该作者还表示在难治性出血患者的治疗中，相比球囊填塞，SEMS 更容易插入食管，并且有较低的并发症发生率。在难治性出血中，SEMS 可被视为球囊填塞的替代选择［19］。目前有学者认为，当EVL和EIS治疗失败时应将SEMS 视为主要挽救治疗［23］。超镜夹（OTSC）是由金属合金镍和钛制成的大口径夹，具有形状记忆效应和高度弹性，可以实现较大区域的黏膜闭合。其通过安装在内镜末端，在经过食管时对出血部位压迫止血，并且对更深的组织层同样起到止血作用，而这仅仅只针对非静脉曲张性消化道出血［19］，如消化性溃疡。OTSC 针对EV 较明确的作用仅仅是固定SEMS，保持支架的畅通等［24］。OTSC 是一种相对较新的设备，虽在EV 治疗上较局限，但在消化道出血中的作用有一定潜力。

7 内镜下止血粉（HP）

HP是不可吸收的细小粉末，不会附着在非出血表面，因此只会影响活动性出血区域，能够辅助缩短内镜下止血时间；其通过内镜输送导管将粉末推出喷洒到出血点，与水分接触时充当物理屏障，并将凝血因子集中在出血部位；HP既不会被黏膜吸收也不会被分解，因此不会造成任何局部或系统性损伤，除此之外，还能到达止血夹等难以进入的区域，发挥止血作用［25］。HP 在及时止血方面非常有效，止血率88%，但是33%的患者在7 d 内会再次出血［26］；研究发现，内镜治疗联合HP 可提高止血率［27］。有研究报告了止血粉的止血效果，复发率为39.9%，随访30 d 病死率为28.4%［28］。HP 能提高内镜下止血方案的成功率，且不良反应较小，是很好的内镜治疗辅助方案。

8 内镜下钛夹阻断术

对EV 患者进行钛夹联合组织粘合剂治疗发现，使用钛夹对1 个月后的疗效无明显影响，而3~6个月的疗效有明显差异；应用钛夹的远期再出血率、并发症发生率均较低。说明钛夹阻断术联合组织粘合剂注射治疗EGV 出血可提高治疗效果［29］。冯刚等［30］采用内镜下金属夹联合硬化剂、组织粘合剂注射及套扎等治疗EGV 出血，结果金属夹能有效阻断血流，为硬化剂、组织粘合剂注射后血栓形成、硬化、栓塞及周围纤维化提供了有利条件；钛夹不限制曲张静脉位置，但是患者术后可能出现脱落呆滞再发出血等。尽管存在上述风险，金属夹联合EIS、ETA治疗EV 出血后，再同时行EVL，是食管静脉EIS、ETA治疗的有益补充。

9 介入放射学治疗

在难治性出血病例中，可进行介入放射学治疗改善患者PH。PH 的介入放射学治疗包括两种方法，一种是侧支循环栓塞，如经皮经肝动脉闭塞术（PTO）、经回结肠闭塞术（TIO）；另一种是门静脉压力减压，如经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）［19］。对于EIS 和（或）EVL 失败后的难治性EV 出血患者，可选择经导管治疗［31］，如PTO 和TIO。而严重的肝萎缩、腹水和肝脏肿瘤性病变，这是PTO 的禁忌证；对于经皮肝穿刺导管手术困难时TIO 可以作为EV 出血的次要选择。对于内镜治疗无效的难治性疾病患者，先进的技术以及替代治疗方案（如PTO/TIO）不仅可以预防静脉曲张出血，还可改善肝功能和预后［32］。

针对PH 相关的静脉曲张，TIPS 不仅能帮助患者从发病机制上预防出血，而且对内镜止血效果不佳的EV 患者也起到了一定的帮助作用。MAURO等［33］在72 h 内进行早期TIPS，可提高急性静脉曲张出血高危患者的生存率。一项针对大量高危患者的早期TIPS前瞻性研究结果显示，早期TIPS可以降低治疗失败率及1 年内再出血率，同时肝性脑病发生率并未增加；在接受早期TIPS 的Child-Pugh C 级患者中，1 年病死率也较低；与内镜治疗的曲张静脉出血的Child-Pugh B 级患者比较，病死率无差异。与EVL、EIS 及ETA 等 治 疗 相 比，TIPS 术 后 复 发 率低［34］。尽管如此，早期TIPS 的依从性很低。研究显示，只有6.8%符合早期TIPS 条件的静脉曲张出血患者接受了手术［35］，这可能是因为对早期TIPS 的效果缺乏信心。除手术治疗外，NSBB 已成为肝硬化患者预防PH 最有效的治疗方法之一，肝硬化已经进展至失代偿期的患者同时存在小静脉曲张和红色征阳性或Child Pugh C 的患者出血风险相应增加，应使用NSBB 治疗；无风险的小静脉曲张患者可使用NSBB 治疗以防止出血，传统NSBB（普萘洛尔、纳多洛尔）和卡维地洛则是有效的一线治疗药物［35-36］。

10 射频消融（RFA）联合内镜下血管断流术及内镜下黏膜切除术

研究发现，肝切除术联合血管断流术和射频消融（RFA）联合血管断流术均可有效治疗早期肝癌伴EV；与肝切除术相比，RFA 肝损伤少、对肝功能的影响小、术后并发症少，RFA 联合血管断流术成为肝细胞癌合并EV 首选治疗方案［37］。对于50岁以下的Child-Pugh A 级患者使用RFA 加血管内断流术相比较年龄较大、肝功能差的患者效果则较好。如果肝硬化合并EV 患者又合并早期食管癌，可使用内镜下黏膜切除术联合RFA治疗［38］。

我国慢性病毒性肝炎的患病率较高，同时慢性乙型肝炎也是我国肝硬化的主要病因；很大一部分慢性肝炎患者短时间内发展至肝硬化失代偿期，最终导致EGV；有效的止血方法能大大降低该疾病所致的病死率。随着内镜技术的发展，EVL、EIS 等治疗方案在控制静脉曲张性上消化道出血方面起到了重要作用，并迅速成为临床防治出血性EV 的主要治疗方案。新近出现的SEMS 等技术也在出血性EV治疗方面起到一定作用。内镜下止血方案较多，但每种方案都有各自的优缺点，针对不同患者正确选择内镜下治疗方法能在一定程度上提高患者止血率及静脉曲张根除率。随着内镜技术的不断发展，相信在不久的将来内镜下止血方案会在静脉曲张性上消化道出血方面取得不错的成绩。