转移性激素敏感性前列腺癌预后相关因素的研究进展

梁鹏，陈曦，陈飞飞，康绍叁

华北理工大学附属医院泌尿外科，河北唐山 063000

部分前列腺癌患者在初诊时已经发现转移，预后较差。前列腺癌发展为转移性前列腺癌（mPC）即可对预后产生不良影响。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是mPC 中较常见的一种类型。mHSPC是指对雄激素剥夺治疗（ADT）有效应答的mPC，转移性未接受过内分泌治疗的前列腺癌（mHNPC）指未接受过ADT的mPC，临床上绝大多数的mHNPC为mHSPC，可用mHSPC 指代这两种状态［1］。mHSPC 在12~30 个月内通常会发展为更为致命的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）［2］。鉴于前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描和其他方式在癌症检测中的准确性提高，发现了更多mHSPC 特别是寡转移阶段的患者［3］。mHSPC 治疗的基石是常规ADT，但研究表明，ADT 后的肿瘤复发不可避免［4］。近年来，随着研究的深入，mHSPC 的治疗也发生了改变。在2020 版欧洲泌尿外科学会前列腺癌诊疗指南中，已经强烈推荐初诊为远处转移（M1）且能承受联合治疗的前列腺癌患者行ADT+阿比特龙+泼尼松、ADT+阿帕鲁胺、ADT+恩杂鲁胺或ADT+多西他赛化疗的联合治疗。此外，也强烈推荐向首次表现为M1且根据CHARTED 临床研究的标准具有低负荷的患者提供ADT+前列腺放疗［5］。mHSPC 的治疗方式变得多样，可选择最佳方案改善患者的生存期和生活质量。与此同时，分析mHSPC 预后相关因素，甚至建立预后评估模型，可为新药和最佳治疗方案选择提供依据。本文对mHSPC 预后相关因素的研究进展作一综述。

1 前列腺特异性抗原（PSA）

PSA 的检测贯穿整个前列腺癌的诊疗流程。研究提出，初诊时高基线PSA 预示着mHSPC 患者不良预后［6］。但荟萃分析表明，ADT 前的初始PSA 与mHSPC 的存活率无关，PSA 最低点和达到PSA 最低点的时间（TTN）与生存率相关［7］。mPC 患者经过7个月ADT 后，0.2 ng/mL＜PSA≤4 ng/mL 的患者死亡风险（ROD）不足PSA＞4 ng/mL 的患者的1/3，PSA≤0.2ng/mL 的患者ROD 不足PSA＞4 ng/mL 的患者的1/5，而PSA＞4 ng/mL/0.2 ng/mL＜PSA≤4 ng/mL/PSA≤0.2 ng/mL 三个组的患者中位生存期分别为13、44、75个月［8］。而之后的一项大型前瞻性随机对照研究也基本验证了前面的分析［9］，mHSPC 经过ADT 后，7 个月时PSA≤0.2 ng/mL 预示着患者的总生存期（OS）更长，并且多西他赛给药可有利于PSA的降低，更好更快地使PSA 达到0.2 ng/mL 的目标值。日本一项大型的前瞻性研究表明，ADT 后的PSA 最低水平与OS 相关［10］。而且日本一项单中心长达15 年的研究表明，接受联合雄激素阻断（CAB）和（或）ADT 后的mHSPC 患者（尤其是低风险、低负荷的患者），可以通过观测3 个月后PSA 值治疗下降是否大于97%来评估未来的治疗效果［11］。而且基于相关研究，mHSPC 患者12周时的PSA 下降与PSA无进展生存时间和OS 相关；在CHARTED 低容量的前列腺癌患者中，3 个月后PSA 低的患者中位OS 更长，而通过ROC 曲线预测，5 年OS 的PSA 最佳截断值为2.56 ng/mL［12-13］。但是，有相关研究也提出不同观点，mHSPC 患者在ADT 后，PSA 的TTN 小于9个月对患者的OS 有不利影响，使患者进展为CRPC的趋势增加［7，14］。

可见，ADT 治疗后PSA 的降低时间、速度、数值等都与mHSPC 的预后关系密切；但检测PSA 的时机及为改善预后PSA 降到最低值的速度仍需进一步探讨。

2 Gleason评分

Gleason 评分在前列腺癌诊疗中不可或缺，甚至一度成为评估前列腺癌预后的最佳指标［15］。Gleason 评分越高，患者预后越差［16-17］。前列腺癌的患者Gleason 评分5 组（此处5 组的定义是Gleason 评分：3分+5分、5分+3分、9分或10分）不仅预示CRPC的发生，且对ADT 的效果较差或无效［18］。近年来日本一观察性研究建立风险模型，在多变量分析后，Gleason评分5 组（此处遵循2014 年ISUP 共识［17］）：Gleason评分9~10 分提示mHSPC 患者较短的生存期［16］。而另一项研究认为，与第1 组相比（分组遵循2014 年ISUP 共识），Gleason 评分组第3、4、5 组的患者进展为CRPC 的风险分别高3.169、4.335、5.159 倍［19］。而且，Gleason 评分是mHSPC 激素敏感性持续时间的独立预测因子，评分每高1级，进展为激素抵抗的累计风险会增加70%［20］。有研究表明，Gleason 评分≥8 分与mHSPC 较短的生存期相关［21-22］，且研究更细分说明Gleason 评分中结构类型分级中的Gleason Pattern 5（遵从2005 年ISUP 共识［15］）的存在及占比也将影响患者的生存。Gleason 评分≥8 分的mHSPC患者中，原发性Gleason Pattern 5 的存在使低负荷患者（CHARTED 分型）的中位OS 从78 个月下降到40个月，但针对Gleason 评分≥8 分的高负荷mHSPC 患者，Gleason Pattern 5 的存在却与OS 无关［23］。但根据研究，Gleason 评分≥8 分并不能预测无CRPC 生存时间及OS，无CRPC 生存时间为（38.0 ± 4.5）个月［OS 为（78.8 ± 5.1）个月）］，若患者同时骨转移≥4个，则此生存时间可降至（22.9 ± 3.2）个月［OS 为（54.1 ± 4.0）个月］［24］。同样日本学者也通过建立模型认为，Gleason Pattern 5 为主的Gleason 评分是mHSPC患者生存期的独立预测因素［25］。

总体而言，Gleason 评分越高，mHSPC 的预后越差，而且Gleason Pattern 5 的存在和占比程度会对预后有不同的影响，故对于现行Gleason 评分分组第4级（8 分：4 分+4 分，5 分+3 分，3 分+5 分）的患者，其诊疗及预后有必要分开探讨。

3 转移灶

在泌尿外科的指南中，根据CHARTED 标准可将mHSPC 分为：高负荷，是指≥4 处骨转移（且≥1 处骨转移位于盆腔或脊柱外）或出现内脏转移；低负荷，是指不含高负荷因素。或根据LATITUDE 临床研究标准分为：高风险，是指≥2个高风险特征（≥3处骨转移；内脏转移；Gleason 评分≥8 分）；低风险是指＜2 个高风险特征。而且高危险/高负荷的肿瘤患者体现出比低危险/低负荷更差的预后。但值得注意的是，虽然大部分的高负荷患者也意味着高风险，但仍会有部分患者可以是符合高负荷却低风险或者低负荷却高风险的定义［26］。

3.1 骨转移 骨转移是前列腺癌常见的转移。研究表明，骨转移是影响mHSPC 预后的重要因素［19，27-28］。虽然≥4 处骨转移（且≥1 处骨转移位于盆腔或脊柱外）预示mHSPC 患者预后不良，但也有一项2020 年发布的亚洲多中心回顾性研究认为，针对ADT 的亚洲mHSPC 患者，当患者的骨转移数目≤10处时，原本的CHARTED 标准及LATITUDE 标准的分级对患者预后无影响，也就是说≤10 处骨转移的患者与≤2处或≤3处的患者预后相当，而骨转移数目≥11处的患者生存期明显短于≤10处的患者，故建议将≥11 处骨转移定义为亚洲人的高风险/高负荷前列腺癌，且内脏转移并不是生存期的预后评估因素，骨转移应作为更重要的预后评估因素［29］。骨转移程度（EOD）评分是一种基于骨扫描中观察到的骨转移扩展的半定量分级系统，范围为0~4级，0级：正常；1级：少于6 个骨转移灶，每个＜50%的椎体大小（一个椎体大小的病灶算2 个病灶）；2 级：6~20 个骨转移瘤；3 级：20 多处骨转移但不到“超级扫描”（整个骨骼系统的放射性弥漫性增加）；4 级：“超级扫描”或骨转移涉及超过75%的肋骨、椎骨和骨盆）分值越高预后越差。多年来EOD 评分已被应用于mHSPC或CRPC 的预后评估［12，16，30］。但EOD 评分往往是一个主观和半定量的参数，这可能会影响统计分析结果。而骨扫描指数（BSI）已被描述为更可靠地量化骨转移的一种可能的指标［12］。BSI≤1.9的mHSPC患者未达到中位OS，BSI＞1.9 的患者中位OS 为34.8个月，可见BSI 是评估mHSPC 的独立预后因素［31］。且有研究报道，在计算椎骨和骨盆以外的BSI（bBSI）后，改良的CHARTED 高负荷组（存在内脏转移灶或4 个bBSI＞0.27 的骨病变）的风险比高于原CHARTED 组，故考虑椎骨和骨盆以外的骨转移和（或）bBSI 有助于更准确的风险分组［32］。另外，骨相关事件（疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、骨手术等）提示前列腺癌患者预后不良［28］。

3.2 内脏转移 出现内脏转移的患者在CHARTED定义中即为高负荷患者，有着比骨转移更差的预后。一个大型的样本量3 857 例患者的对比研究显示，淋巴结转移灶的中位OS和癌症特异性生存期分别为43、61 个月，骨转移灶分别为24、32 个月，内脏转移灶分别为16、26 个月，骨+内脏转移灶分别为14、19 个月。而不同内脏的转移灶预后也不尽相同［33］。mHSPC 患者肝转移对比肺转移有预后差异，相比起骨转移具有更差的预后［25］。25 例仅有肺转移的mHSPC患者中，52%的患者对ADT的敏感性加强，中位PSA 无进展生存期为66 个月（CHAARTED对照组仅12 个月），无失败4 年生存率为72%，中位生存期估计超过160个月（CHARTED 高负荷疾病患者单独使用ADT 组中位生存期为34 个月，ADT+多西他赛组中位生存期为49 个月）［34］。美中不足的是此研究样本数较少，需要更多样本量研究进一步验证该结论。2021年的研究报道中，在高负荷mHSPC组中，肺转移与更好的预后相关；在低负荷mHSPC组中，M1a（非区域淋巴结外的淋巴结转移）的预后比M1b（骨转移）更差［35］。骨转移+非区域淋巴结外的淋巴结转移（NRLN）M1c 生存期比单纯NRLN（M1a）更短，但比内脏转移（M1c）的生存期长［36］，故现有的M1分类并不能很好地评估以上情况。

不同的内脏转移预示着mHSPC 不同的预后，且有研究针对M1 具体分期提出了异议，但由于总体样本量较少，仍需更多的研究证明。

4 碱性磷酸酶（ALP）

ALP 能够反映相邻骨组织中的骨转换、成骨细胞活性和类骨质形成［37］。因此，ALP 可能是骨转移性肿瘤的重要指标。一项涉及5 849 例患者的荟萃分析表明，ALP 水平升高与激素敏感性前列腺癌患者的总体死亡率和疾病进展风险增加相关，是mHSPC 患者（无论高低负荷/风险）OS 的独立预后因素［38］。预后模型研究分析结果显示，在mHSPC 患者中随机给予连续ADT 联合或不联合多西他赛治疗，ALP 正常和异常患者的中位OS 分别为69.1、33.6个月，5 年生存率分别为62.1%、23.2%［27］。针对330例患者的回顾性研究表明，2~4个月时高水平的ALP 有望成为仅接受ADT 的mHSPC 患者生存的早期预后生物标志物［39］。另外也有研究报道，12 周时的高水平ALP 可能是ADT 后的mHSPC 患者死亡的风险预测指标，但该研究样本量仅有60例［12］。

结合现有研究，虽然ALP 并无强特异性，但由于其临床的易于获得性及敏感性，仍有一定的临床价值。

5 乳酸脱氢酶（LDH）

LDH 在肿瘤代谢、增殖、侵袭和转移中起至关重要的作用［40］。mPC 预后相关的分析研究结果显示，LDH 与mHSPC 及CRPC 患者的OS 独立相关［41］。在预后模型分析中，mHSPC 患者随机接受连续ADT联合或不联合多西他赛治疗，LDH是mHSPC患者单变量分析中最具意义的预后因素之一［27］。另一项回顾性研究指出，LDH 在Gleason 评分≥8 分的高负荷（CHARTED 分型）mHSPC 患者中，对OS 预测效果优于Gleason Pattern 5［23］。虽然在急性心肌梗死、急性肝炎、白血病和恶性淋巴瘤等疾病中，血清LDH 水平也异常升高［42］，但由于LDH 是一种快速且易于获得的生物标志物，所以其潜在价值值得挖掘。

6 年龄

年龄是影响预后的重要因素。有研究报道，mHSPC 患者年龄≥75 岁的比≤54 岁的前列腺癌特异性死亡的发生率增加了49%［43］。而基于美国国家癌症研究所监测、流行病学和结果数据库的研究，分析36 231 例mPC 患者（但研究因库的技术客观限制，里面可能混杂了少量的CRPC 患者），≤55 岁组的生存时间短于56~60 岁、61~65 岁和66~70 岁，同时却长于76~80岁和＞80岁患者，这可能与年轻患者乳腺癌1 号基因和乳腺癌2 号基因突变发生率较高有关［44］。由此可见，mHSPC 与年龄的关系很微妙，并不是简单的年龄越大预后越差。但2018 年的一项大型队列研究针对121 392 例瑞典前列腺癌的患者进行分析，认为年龄与前列腺癌的预后关系不明显，反对以年龄作为影响前列腺癌死亡的预后因素［45］。mHSPC 属于较为晚期的前列腺癌，当年轻患者处于此肿瘤状态，意味着预后较差。但这种相关可能更多源于基因层面的影响，而非简单受身体功能影响。年龄对mHSPC的预后影响仍待更深入研究。

医学界对mHSPC 的研究从未停止，近年来更是出现了越来越多的治疗方式，患者的预后得到不同程度的改善。而mHSPC预后的相关因素，除上述因素，还有不少研究将BMI、临床分期、血红蛋白、血清睾酮以及各种特殊血清标志物等进行了分析［16，27，46］，但绝大多数研究都针对ADT 后mHSPC 的预后。新治疗方案的出现会改变原有指标的预测效能，所以临床上需要综合分析过往的预后因素。而且，从更微观的基因层面去诠释前列腺癌是未来研究的趋势，越来越多的证据将特定的基因组改变与前列腺癌去势抵抗和转移进展联系起来，所以随着基础研究和分子技术的不断精进，mHSPC 预后的预测手段也将不断改善、增加。