肛门生殖器距离与生殖系统疾病关系的研究进展

姬程程，张宁

山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014

随着胚胎学和组织学的迅速发展，人类对生殖系统的认识不断深入，从受精、出生到成年的任何环节出现问题，均可影响生殖健康。随着人类对疾病认识的不断深入，疾病的诊断和治疗也在随之更新。近年来，肛门生殖器距离（AGD）成为生殖领域的研究热点，部分学者开始用AGD 评估产前宫内雌激素和雄激素暴露水平。2008 年，美国环保局将AGD 列为人类生殖毒理学研究指南中的重要生物学标记［1］。本文将AGD 与生殖系统疾病的关系进行综述，以期为临床提供指导。

1 AGD

AGD 是指肛门与外生殖器之间的距离，最初由生殖毒理学家在啮齿动物实验中提出。AGD 是由雄性化编程窗口（MPW）内雄激素暴露所决定的［2］，具有明显的性别二态性，雄性长于雌性。目前推定大鼠的MPW 为e15.5~e18.5，人类的MPW 为妊娠8~14 周。1990 年Barker 提出的“成人疾病的胎儿和婴幼儿起源”学说，2010 年多个机构联合发表的“Scaling Up Nutrition-A Framework For Action”，其口号是“1 000 days：Change a Life，Change the Future！”，均强调胚胎、胎儿、婴幼儿时期的营养、激素、环境等因素将对人类的一生产生深远影响。近年来，生殖领域研究发现，在妊娠期间，无论是母体自身激素代谢异常还是暴露于外源性内分泌干扰化学因子（EDC），均可影响后代生殖健康。AGD 作为产前雄激素暴露的一个敏感且可靠的指标［1］，已被国内外学者广泛应用于临床。

AGD 的测量标准尚不统一。在啮齿动物中，AGD 即肛门至生殖结节的距离。由于生殖结节在人类中发育较好（在男性转化为阴茎，在女性转化为阴蒂），故人类AGD 为肛门至外生殖器哪一位点尚未确定，目前研究相对比较认同的有：（女性）肛门至阴唇后联合的距离（AGDAF）、肛门至阴蒂的距离（AGDAC）、阴唇后联合至阴蒂的距离（AGDFC）以及（男性）肛门至阴囊基底部的距离（AGDAS或ASD）、肛门至阴茎基底背侧的距离（AGDAP或AGD1）及肛门至阴茎基底腹侧的距离（AGD2）。另外，AGD 的测量工具也不统一，目前的文献中有游标卡尺、直尺、卷尺、牙线、缝合线和带有刻度的木质压舌板等。

2 AGD与女性生殖系统疾病的关系

2.1 AGD 与多囊卵巢综合征（PCOS） PCOS 是临床常见的内分泌代谢性疾病，典型表现为排卵障碍、高雄激素、卵巢多囊样改变，常伴有糖脂代谢紊乱、焦虑和抑郁等。动物实验研究表明，胎儿暴露于过量的雄激素可在成年时期诱发PCOS 样表型，而且PCOS 样表型可以根据雄激素化开始时间不同而有所不同［3］。因此，产前暴露于宫内高雄激素环境是PCOS 发生发展的一个重要因素［4］。AGD 是产前雄激素暴露的敏感指标，所以理论上PCOS 患者应会有更长的AGD，研究［5-6］也证实了这一点。而且有研究认为，AGDAC可以适度区分PCOS的存在，AGDAC预测PCOS 的受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.62，最佳截断值是82.0 mm，其相应的敏感度和特异度分别为50.0%、73.0%，阳性预测值和阴性预测值分别为59.0%、64.4%［7］。另外，研究发现，PCOS患者后代在胎儿时期超声下AGD 和出生时AGD 均明显高于非PCOS 患者后代［8-12］，这也证实了PCOS患者产前暴露于高雄激素环境的事实。

2.2 AGD 与子宫内膜异位症（EMT） EMT 是指子宫内膜组织（包括腺体和间质）出现在宫体以外的部位，并在此反复生长、浸润，引起慢性炎症反应，从而导致疼痛、包块、不孕。EMT 病因复杂，现已证实EMT 形成与遗传、免疫和炎症等因素密切相关。但是，越来越多的流行病学调查表明EDC 与EMT 之间存在联系［10-11］。近期研究发现，EMT 患者尤其是深部浸润型EMT（DIE）患者与AGD 较短有关［5-6，12］。众所周知，在腹腔镜下盆腔典型病灶或可疑病灶的活组织检查是目前国际公认的确诊盆腔EMT 的金标准，但因其价格昂贵及有创性，临床已探索了其他非侵入性预测因素来诊断EMT，但效果并不理想［13］。有专家提出将AGD 作为EMT 的诊断工具。研究发现，在诊断EMT 方面，AGDAF优于AGDAC，AGDAF用于预测DIE 的ROC 曲线下面积为0.91，其最佳截断值为20.9 mm，相应的敏感度和特异度分别为84.4%、91.4%［14］；有研究尝试联合抗苗勒管激素（AMH）和AGDAF共同诊断EMT，其ROC 曲线下面积为0.77，优于AMH（曲线下面积为0.71）或AGDAF（曲线下面积为0.72）对EMT 的独立诊断价值［15］；CRESTANI等［16］同样认为，在判断EMT是否存在方面，AGDAF比AGDAC具有更好的预测价值，并提出AGDAF的最佳截断值为20 mm，其相应的特异度为98.6%，敏感度为30.6%，阳性预测值为0.969；MRI 评估的AGD（MRI-AGD）比临床评估的AGD（C-AGD）更准确，尤其是MRI-AGDAF，其ROC 曲线下面积为0.869，最佳截断值为20 mm，相应的敏感度为97.01%，特异度为70.97%［17］。同时这些研究结果反向证明了产前暴露于雌激素样或抗雄激素样EDC 与EMT 的发病机制有关。

2.3 AGD 与卵巢储备功能低下（OR） OR 是由原始卵泡池的大小和卵母细胞的质量共同决定，随着年龄的增长而下降，直至绝经。尽管OR 有很大的遗传因素，但胎儿时期的某些因素，如宫内激素因素、环境因素和营养因素，都可能对产前原始卵泡池的发育产生重要影响。例如，双酚A 同时具有雌激素和抗雄激素的特性，在动物试验中已证明，可通过破坏减数分裂前期的关键事件和卵泡的形成来影响后代生殖健康［18］；扑热息痛及其前体苯胺可能会阻止原始生殖细胞增殖，最终导致卵泡储备减少［19］。FABREGUES 等［20］发现，AGD 与卵巢储备功能呈正相关，而且在预测控制性超促排卵过程中卵巢反应方面，AGDAC与经典的卵巢储备标志物窦卵泡计数和AMH 的能力相当，其ROC 曲线下面积为0.70，其最佳截断值为93.91 mm，相应的敏感度为62%，特异度为76.23%，阳性和阴性似然比分别为2.61、0.50。DURAL 等［21］发现，特发性原发性卵巢功能不全患者的AGDAF和AGDAC较短。这些结果支持卵巢储备功能低下甚或出现的原发性卵巢功能不全可能起源于产前雌激素/雄激素暴露不平衡的观点。

3 AGD与男性生殖系统疾病的关系

目前研究认为，雄性的性分化以及雄性生殖器官的发育依赖于三种激素的共同作用，分别是AMH、雄激素和胰岛素样因子3（INSL3），三者缺一不可。雌激素已被证明可以抑制编码INSL3基因的表达［22］，所以胎儿时期，特别是在MPW期间，暴露于雌激素样、抗雄激素样EDC，将抑制胎儿睾丸间质细胞雄激素、INSL3 的表达，从而干扰男性生殖系统的发育，影响后期的生殖功能。目前越来越多的流行病学研究证实了这一点。

3.1 AGD 与睾丸发育不全综合征（TDS） SKAKKEBAEK 等［23］发现，尿道下裂、隐睾、精液质量差和睾丸生殖细胞肿瘤似乎均起源于胎儿时期，于是将其都归于TDS。关于TDS 的发病机制，目前认为最合理的假设是遗传易感因素和MPW期间雌激素/雄激素不平衡因素的综合效应——环境因素。尤其是EDC 在遗传因素的基础上影响睾丸发育，导致间质细胞功能紊乱，引起雄激素、INSL3 分泌不足及雄激素表达下降，进而出现AGD 缩短、尿道下裂和隐睾；同时支持细胞功能紊乱，引起生殖细胞分化不良，造成睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）和精子质量下降。

3.1.1 AGD 与尿道下裂 尿道下裂是由于胚胎第11~16 周左、右尿生殖褶闭合过程停止所致。研究发现，尿道下裂患者AGD 明显短于健康对照组，并随着尿道下裂的严重程度而缩短［24-26］。

3.1.2 AGD 与隐睾 隐睾是指睾丸下降异常，即睾丸不能按照正常发育过程降至阴囊而停留在腹膜后、腹股沟管或阴囊入口处，是睾丸癌和不育的危险因素之一。人类睾丸下降有两个主要阶段［27］：①经腹阶段（第10~15孕周）——可能是由INSL3、雄激素和AMH 共同介导；②腹股沟-阴囊阶段（第25~35 孕周）——主要是由雄激素掌控。因此，胎儿暴露于具有雌激素样和抗雄激素样的EDC 均可能导致男性隐睾。而AGD 作为产前雄激素暴露的敏感指标，在隐睾男性中明显缩短［24，26］。

3.1.3 AGD 与TGCT TGCT 占睾丸肿瘤的90%~95%，其类型复杂。研究发现，TGCT 患者的AGD 明显缩短，并确定了AGD用来预测TGCT的最佳阈值：AGDAP为130 mm，AGDAS为53 mm，低于这些阈值的受试者分别具有5 倍和4 倍的风险罹患TGCT，其敏感度分别为52%、63%，特异度分别为87%、60%［28］。由此可以推断，AGD 可能成为筛查TGCT 高危男性的工具之一。应该进行更多临床研究来确定不同地区、不同种族TGCT 患者的AGD 阈值，对TGCT 高危男性采取积极的预防措施，实现早诊断、早治疗。

3.1.4 AGD 与精液质量下降 作为TDS 的一部分，精液质量较差的男性预计会有更短的AGD。但是根据目前的研究结果来看，两者之间的关系仍然存在一定的争议。有研究发现，AGD 缩短与精液质量下降有关，包括精子浓度、精子总数、精子活力和正常精子形态比例［29-32］。而且，与AGDAS高于中位数的男性相比，AGDAS≤第10百分位男性的精子浓度或精子形态处于亚生育能力范围的风险增加了1 倍以上［32］。但有部分研究结果却恰恰相反，AGD 测量值与精液参数均无关［33-34］。因此临床还不能应用AGD评估男性的生育能力。

3.2 AGD 与原发性早泄（PE） PE 分为原发性早泄（LPE）和获得性早泄（APE），是男性常见的一种性功能障碍。目前PE的病因并未完全了解，同时对PE 的定义和诊断标准也未达到共识。BOLAT 等［35］发现，第2手指（食指）与第4手指（环指）的比例与阴道内射精潜伏时间呈正相关，与早泄诊断工具评分呈负相关，并认为胎儿雄激素暴露增加可能是LPE发生发展的危险因素；研究发现，LPE 患者AGDAS值明显大于对照组，并与早泄诊断工具评分和阴道内射精潜伏时间显著相关［36］。但是，SERTKAYA 等［37］却得出相反结论，PE 组AGD 低于对照组，并且AGD与早泄诊断工具评分呈负相关。得出这一相反结果的原因可能是SERTKAYA 等未分LPE 组和APE 组，但两者的发病机制有差异。

女性/男性生殖功能障碍的发病率逐年升高，尽管遗传因素发挥一定作用，但其发病率的快速升高在很大程度上归因于产前暴露于具有雄激素样、雌激素样或抗雄激素样的EDC。而AGD 作为产前雄激素暴露的敏感指标，已经成为生殖领域流行病学研究中使用越来越多的工具。AGD 的应用有助于理解各种生殖问题，而且为减少母体激素环境对胎儿的影响，可以考虑给予生活方式干预或药物干预。由于目前临床上AGD 的测量标准尚不统一，故制定统一的测量标准显得尤为重要。另外，与人体其他测量指标一样，AGD 的可靠性受到测量误差的影响，而且由于AGD 为形态学上的小距离，测量误差可能是一个比较严重的问题，所以应该寻找更加可靠的测量方法。如果制定统一的测量标准和测量方法，有望将AGD作为临床常规检查之一。