1例妊娠合并结核性脑膜炎继发脑梗死和下丘脑综合征的诊断及治疗

王敏，张丽娜，邓美霞，王钦鹏，王苗，梁成

1 兰州大学第二医院神经内科ICU，兰州730000；2 兰州大学第二医院神经内科

妊娠合并肺结核病在我国妊娠妇女中占2%～7%，但妊娠合并结核性脑膜炎较为罕见［1］。结核性脑膜炎早期缺乏特异性临床症状，出现的乏力、食欲异常、恶心呕吐等症状易被归因于妊娠反应，而体质量减轻易被妊娠期体质量增加所掩盖，早期诊断困难。 妊娠合并结核性脑炎患者病情进展迅速，15%～57% 的结核性脑膜炎患者会继发脑梗死［2］。结核性脑膜炎继发下丘脑、垂体功能异常较常见［3］，但妊娠合并结核性脑膜炎继发脑梗死及下丘脑综合征（Hypothalamic syndrome，HTS）却鲜有报道。结核性脑膜炎继发脑梗死及HTS 会增加流产、早产、孕产妇死亡、残疾等不良结局的发生风险，早期诊断妊娠合并结核性脑膜炎，早期予以足量、足疗程抗结核治疗，是改善孕产妇及胎儿预后的关键。本研究回顾性分析了1例妊娠合并结核性脑膜炎继发脑梗死及HTS 患者的临床资料，探讨妊娠合并结核性脑膜炎继发脑梗死及HTS的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

患者，女，18 岁，回族，因“头痛16 天，左侧肢体无力2 天”于2021 年7 月19 日就诊于兰州大学第二医院。患者入院前16天“感冒”后出现间断头痛，为颞部胀痛，每次持续约20 min 后自行好转，伴乏力、间断发热（具体体温不详）、性格改变、幻视、幻听，未予重视。病程中患者曾出现摄食增加现象。入院前2 d，患者出现左侧肢体无力症状，为上肢上抬无力，下肢行走不利，伴二便失禁、发热、嗜睡，就诊于和政县人民医院，测体温最高38 ℃，行颅脑MR检查提示右侧颞顶叶、岛叶及双侧基底节区多发梗死灶。入院当天患者意识状态加重，由嗜睡进展为浅昏迷，由120转至兰州大学第二医院神经内科ICU治疗。

患者既往体健，2021年3月外出至广东，2021年7 月返回。月经生育史：停经17 周，G1P0，宫内单活胎，妊娠早期剧烈呕吐。入院后进行体格检查，体温38. 2 ℃，脉 搏134 次/分，呼 吸44 次/分，血 压82/43 mmHg，意识浅昏迷，双侧瞳孔不等大，左侧直径约4. 5 mm，右侧直径约3. 5 mm，对光反应迟钝，双眼向右不全凝视，双眼水平眼震，额面纹对称，双侧babinski征阳性，颈强直，颏胸距3指，格拉斯哥评分5 分（睁眼反应1 分+ 语言反应1 分+ 肢体运动3分）。 急诊血常规检查结果显示，白细胞计数11. 03×109/L，中性粒细胞比率0. 91，淋巴细胞比率0. 45，血红蛋白111 g/L，CRP 37. 65 mg/L，D-二聚体1. 0 μg/mL，梅毒螺旋体特异性抗体阴性，人类免疫缺陷病毒抗原及抗体阴性。产科彩超检查结果提示宫内妊娠，单胎，胎儿存活。头颅CT 平扫回报右侧颞叶及基底节区片状低密度灶。结合患者病史，感染性病变不除外，建议进一步行MRI 增强检查。入院后患者呼吸衰竭、休克，予气管插管接呼吸机辅助呼吸、去甲肾上腺素持续泵入维持血压，诊断考虑颅内感染，病因不明确，病毒性脑炎不排除，予阿昔洛韦抗病毒、丙戊酸钠预防癫痫发作、脱水降颅压、肠内营养支持及对症处理等治疗。入院后患者意识由浅昏迷进展为中度昏迷，急行颅脑MRI 检查见双侧侧脑室间距增宽，幕上脑室增宽，矢状面垂体饱满，高度约为6. 1 mm；颅脑MRA 检查显示双侧颈内动脉、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉及其分支走行纤细、局部略显僵硬，远端分支稀疏。结合患者病史、查体及颅脑MR 检查结果，考虑患者为脑积水，请神经外科会诊后行锥颅穿刺脑室引流术，脑脊液化验结果显示，脑脊液无色、透明，潘氏实验阳性，脑脊液白细胞计数106×106/L，其中单核细胞数为49×106/L，多核细胞数为57×106/L。脑脊液生化结果显示：脑脊液蛋白 2. 11 g/L，氯化物132. 4 mmoL/L，葡 萄 糖3. 2 mmoL/L，同 期 血 糖7. 2 mmoL/L，脑脊液/血糖为44%，脑脊液抗酸染色、墨汁染色、一般细菌真菌涂片均为阴性。留取脑脊液标本送院内结核病原体DNA 检测及华大基因病原微生物高通量基因检测、利福平/异烟肼耐药基因检测。红细胞沉降率56 mm/h，血培养阴性。患者颅脑MR 检查提示多发性脑梗死，多根血管存在不同程度狭窄纤细，考虑血管炎，结合患者临床变现及脑脊液化验结果，临床诊断结核性脑膜炎，加用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联抗结核、阿司匹林抗血小板聚集治疗。

7 月21 日，患者病情迅速恶化，出现血糖升高（血糖最高36 mmol/L）、血钠升高（血钠最高177 mmol/L）、血氯升高（血氯最高139 mmol/L）、体温升高（最高40. 2 ℃）、心率增快（175 次/分）、血压进一步下降，予对症处理后上述指标无明显改善，考虑妊娠合并结核性脑炎继发下丘脑综合征，垂体激素全套检查结果显示：皮质醇46. 9 μg/mL，三碘甲状腺原氨酸0. 82 mmol/L，甲状腺素131. 3 nmol/L，促甲状腺激素0. 208 μIU/mL，卵泡生成素0. 001 mIU/mL，促黄体生成素0. 001 mIU/mL，胰岛素样生长因子161. 00 ng/mL。 患者空腹血糖5. 7 mmol/L，空腹胰岛功能检查结果显示：胰岛素163. 41 mU/L，C 肽3. 76 ng/mL，抗人胰岛素抗体为阴性；胰岛素抵抗指数为41. 4。加用溴隐亭治疗后患者上述指标逐渐好转。

7 月22 日3：40 患者阴道出血，床旁产科彩超检查提示宫内死胎，产科会诊后予缩宫素静滴，于7：40 经阴道排出一大小约150 g 成形死婴及胎盘。7 月23 日院内结核病原体DNA 定量测定为阳性（实时荧光PCR 法），明确诊断为妊娠合并结核性脑膜炎继发脑梗死及HTS，停用抗病毒药物。7月24日，华大基因病原微生物高通量检测回报检出结核分枝杆菌，序列数为7，进一步印证诊断。7月26日，华大基因利福平/异烟肼耐药基因检测结果为利福平耐药基因rpoB基因氨基酸507～533突变，异烟肼耐药基因为野生型。检出患者利福平耐药后，向家属告知下一步拟使用二线抗结核治疗以及预后，因患者病情危重、预后差，家属要求放弃治疗，自动出院。回访患者于7月29日死亡。

2 讨论

结核分枝杆菌（Mycobacterium Tuberculosis，MTB）为专性需氧菌，在原发感染或晚期再激活菌血症期，经血液播散至氧含量高的中枢神经系统，在脑膜和脑膜下播散并形成肉芽肿［4-5］，当肉芽肿破裂后，释放大量由红细胞、单核细胞、中性粒细胞和MTB 等形成的浓稠的凝胶状渗出液进入蛛网膜下腔，刺激脑组织产生炎症反应［6］。同时由于重力作用，这些物质主要聚集在大脑基底部，包绕、压迫周围血管，导致Willis 环等血管发生狭窄、痉挛［2，5］，肉芽肿及炎症细胞浸润引起血管壁损伤，内皮细胞和成纤维细胞增生导致血管壁增厚引起增生性狭窄或闭塞性内膜增厚［7-8］，导致结核性脑炎继发脑梗死的发生。

研究［9］显示，妊娠使活动性结核病的总体风险增加。妊娠后雌二醇、孕酮升高，及为保护胎儿形成免疫耐受，使Th1 介导的细胞免疫被削弱，Th2 介导的体液免疫增强［9-10］，而Th1 介导的细胞免疫在抗结核感染中起主导作用［11］。妊娠期血容量增加，各脏器血液灌注量增多，微血管通透性增加，易导致结核杆菌入血造成血行播散性结核病［12］。妊娠亦增加脑梗死的发生风险。妊娠期血液高凝状态、血容量增加、静脉瘀滞、剧烈呕吐、贫血、酸碱电解质代谢紊乱、感染等因素增加了妊娠期脑梗死的发生率［13］。本研究中青年妊娠中期患者，无肺部结核症状及影像学表现，以中枢神经系统病变引起的症状为首发表现，在血液高凝、贫血、酸碱电解质代谢紊乱、结核性脑膜炎Ⅲ期等基础上出现休克、脑低灌注，引起双侧颈内动脉、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉及其分支等血管病变，导致右额顶颞叶及左侧颞叶、双侧基底节区及胼胝体膝部左侧多发脑梗死。

HTS 是由多种因素引起的一组临床综合征，其病因复杂，包括脑膜炎［14-15］。HTS 表现多样，可有不明原因发热、发热可不伴白细胞增多和血沉增高、发热与心率变化不平行、尿崩症、胰岛素抵抗、摄食增加、水电解质代谢紊乱、高血压、低血压等症状，有上述一种或多种症状或体征的患者应考虑HTS 的可能［14］。结核性脑膜炎引起HTS 的机制有待进一步研究，原因可能是下丘脑位于颅中窝，接近基底渗出物，导致下丘脑因炎症刺激、缺血性改变或脑积水直接或间接受累，引起下丘脑功能区损伤而出现HTS［3］。本例患者病程中存在摄食增加、电解质代谢紊乱、休克、胰岛素抵抗、中枢性高热等多种表现，影像学检查见基底节区周围多发脑梗死、脑积水、垂体肿大，诊断为继发性HTS。HTS 原因考虑结核性肉芽肿及其破裂后炎性渗出物对下丘脑的炎性刺激，及引起Willis 环等血管发生狭窄、痉挛、血管炎等病理改变，导致下丘脑血供异常进而引起功能异常，此外可能与脑积水、肿大垂体压迫下丘脑，引起下丘脑功能异常有关，予对症处理及使用溴隐亭治疗后上述症状好转。

当考虑诊断结核性脑膜炎时，应尽早行脑脊液化验。结核性脑膜炎脑脊液通常有如下改变：压力增加，颜色为无色或毛玻璃样，白细胞升高（50～500×106/L），在疾病早期，中性粒细胞和淋巴细胞的数量可能大致相等，但几天后，以淋巴细胞为主；蛋白质升高（0. 5～3 g/L）；葡萄糖降低，同期脑脊液/血 糖＜50%［16-17］，腺 苷 脱 氨 酶（ADA）＞10 U/L［18］。Xpert MTB/RIF 快速分子检测法可快速诊断并能够同时进行MTB DNA和利福平耐药突变基因检测，是WHO 推荐的最常用的快速检测方法［19］。宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）可以对特定标本中所有核酸序列进行测序，能无偏倚性检测各种病原体［20］，被广泛应用于中枢神经系统感染性疾病诊断。HTS可出现下丘脑功能障碍或下丘脑-垂体-靶腺轴功能障碍，当患者有HTS 临床表现时，可测定内分泌功能，行下丘脑-垂体抑制试验［21］、禁水加压素试验鉴别中枢或外周尿崩症。本例妊娠患者脑脊液改变基本同非妊娠期结核性脑膜炎患者，脑脊液抗酸染色阴性。PCR 检测阳性率与载毒量有关［22］，若脑脊液中结核分枝杆菌含量达到检测下限，PCR可协助快速诊断，但脑脊液为体液，含菌量较低、目的基因提取和扩增过程易受外界影响，可能出现假阴性结果［23］，因此同时送检mNGS可加快诊断速度。

妊娠期行影像学检查需综合考虑孕周、辐射量、累积辐射量对胎儿影响。中华医学会专家建议指出：造成胎儿不良结局的最低辐射暴露剂量通常为50～200 mGy，大剂量的暴露（＞1 Gy）容易导致胚胎死亡，单次头部CT 和胸部CT、胸部X 线平片胎儿辐射暴露剂量分别为0. 001～0. 01 mGy 和0. 01～0. 66 mGy、0. 000 5～0. 01 mGy［24］，可见单次头部或胸部放射检查对胎儿不良结局产生的影响较小。因此，对于妊娠合并结核性脑膜炎的患者，严格把握CT 或X 线平片检查适应症、评估辐射暴露风险及获益、征得患者及家属同意、做好腹部屏蔽保护后，开展CT 或X 线平片检查有助于患者诊断。妊娠期MRI 检查相对安全，但含钆对比剂会增加死胎和新生儿死亡等不良事件的发生风险，因此妊娠期应避免常规使用含钆对比剂。

由于怀孕期间的生理变化，如胃蠕动减少、代谢酶活性改变、血容量增加、心输出量改变、白蛋白降低等变化［25］，许多治疗药物在妊娠期间的吸收、分布、代谢和排泄方面的药代动力学会发生变化。抗结核药物通常分为一线药物（药物敏感结核病）和二线药物（耐多药结核病），一线药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等，二线药物包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、乙硫氨酰胺、和环丝氨酸等。国外研究［27］表明，妊娠对一线药物乙胺丁醇、吡嗪酰胺药物代谢动力学影响较小，对利福平清除率影响较小，但对异烟肼及二线药物代谢动力学影响有待进一步研究。国内研究［26］报道，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗结核药属于FDA 妊娠药物分级B、C类，经过多年的临床实践，国内外未发现B、C类抗结核药对孕妇有不良影响。在考虑治疗的风险和益处后，除链霉素外的一线抗结核药物可在妊娠期间使用。目前针对结核性脑膜炎的最佳二线治疗方案缺乏证据支持，尚无定论，二线药物妊娠期安全性需要更多的研究。湘雅医院报道了1例50岁结核性脑膜炎引起多部位脑梗死的患者，予阿替普酶静脉溶栓治疗24 h后，NIHSS评分由入院时10分降为1分［27］，提示静脉溶栓可能是治疗结核性脑膜炎引起多发性脑梗死的有效方法，但样本量只有1例，尚需大样本量的研究。对于继发HTS 治疗以症状为基础，重点纠正电解质失衡，对激素分泌紊乱的使用激素对症治疗［15］。本例患者早期症状不典型，以神经系统表现为首发症状，发病半月余出现多部位脑梗死、HTS，病情进展迅速。结合患者病史、影像学检查，临床考虑妊娠合并结核性脑膜炎继发脑梗死及HTS，使用四联抗结核、激素抗炎治疗、脱水降颅压、血管活性药物维持血压、降血糖、降血钠、物理联合药物降温等治疗，后脑脊液MTB 结核病原体检测及mNGS均证实为结核性脑膜炎，且利福平/异烟肼耐药基因检测回报利福平耐药基因突变型，拟加用二线抗结核药物，但由于患者病情危重，家属放弃治疗。

综上所述，妊娠合并结核性脑膜炎继发脑梗死及HTS 少见，早期缺乏特征性临床表现且易归结于妊娠反应，早期诊断困难。妊娠合并结核性脑膜炎病情进展迅速，可继发多部位脑梗死及HTS，当患者出现头痛、发热、神经功能缺损及影像学多形性改变时，应警惕本病可能，及时行脑脊液化验、脑脊液病原学检测确诊，早期应用足量抗结核药物进行治疗。