动脉粥样硬化发病机制研究进展

李苗苗

(河南护理职业学院 河南 安阳 455001)

AS是一种以内皮功能障碍为特征的慢性炎症性疾病，AS的发病机制复杂，诸多环境因素、易感基因引起以纤维增殖和炎症过程为特征的复杂的多因素疾病过程，从而激活细胞因子、生长因子和血管调节机制，造成内膜增厚并最终导致管腔阻塞。而进行性腔内阻塞或动脉粥样硬化病变的急性破裂会引起破坏性并发症，如心肌梗死、中风和死亡[1]。因此综合分析AS发病机制，有利于临床实施科学高效的心血管疾病防治措施。

1 内皮功能障碍

AS是一种疾病过程，其特征在于内皮功能障碍，内皮下炎症和血管平滑肌细胞(VSMC)间的相互作用。AS斑块的特征在于动脉内膜内脂质、炎性细胞、VSMC和结缔组织的积聚。AS斑块的主要细胞成分包含VSMC、淋巴细胞、纤维帽、巨噬细胞和血小板。AS的发生应视为几个阶段的动态连续体，涉及内皮激活，脂质进入和修饰，VSMC迁移和持续炎症，最终形成AS[2]。

血管内皮细胞维持血管舒张和血管收缩间的平衡，抑制和刺激VSMC增殖与迁移，以及血栓形成和纤维蛋白溶解。内皮功能障碍表示内皮依赖性血管舒张和内皮依赖性收缩间不平衡。内皮功能障碍的标志之一是丧失正常的内皮依赖性血管舒张。扩张主要通过一氧化氮(NO)及前列环素，缓激肽和内皮实现。NO通过NO合成酶、四氢生物蝶呤、磷酸鸟苷(GMP)介导下游功能。NO除了舒张血管外，还介导白细胞与内皮细胞粘附的抑制、VSMC在非增值状态下的维持及血小板聚集的抑制。收缩主要由内皮素1和血管紧张素Ⅱ介导。内皮素1会强化其他血管收缩剂(血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、5-羟色胺)的作用，并参与白细胞和血小板活化。增加与NO快速反应的超氧化物物质的血管生成，导致产生过氧亚硝酸根阴离子并丧失NO的生物活性。这种高活性氧物质的产生促进四氢生物蝶呤的氧化降解，致使NO产生减少。NO的生物利用度降低伴随一系列内皮细胞表面受体的表达，其结合血小板，单核细胞和T淋巴细胞，引发炎症过程，最终导致AS斑块的形成。

2 炎症

AS是慢性炎性疾病，是对损伤的过度防御。细胞衰老过程中，损伤、细胞坏死和代谢性细胞应激反应持续累积，不断增加炎症反应。多项研究指出[3-4]，NF-κB能促进泡沫细胞形成，扩大粥样硬化斑块面积。同时介导炎性反应，激活粘附分子过度表达；促进血管平滑肌细胞增殖和转移到病灶部位。Toll样受体4(TLR4)与AS发生发展密切相关，TLR4激活NF-κB产生大量促炎细胞因子(IL - 1 α 、IL - 6等)，增加泡沫细胞量，形成AS的脂质条纹，因脂质和炎性细胞累积，脂肪条纹发生晚期病变，产生AS斑块[5]。同时干扰血管功能重构及AS斑块的稳定性，进而影响AS疾病的发生发展[6]。

3 免疫反应

AS是一种自身免疫过程，主要由先天性和获得性免疫应答进行调控。AS中59%细胞是巨噬细胞，38%的细胞为CD3+T细胞，天然杀伤细胞(NK细胞)约为1%，B细胞约为2%[7]。

3.1巨噬细胞

AS斑块局部存在3种(M1、M2、M4)巨噬细胞亚型，M1主要分泌大量促炎因子，破坏内皮及斑块的稳定。M2型巨噬细胞起到抗炎作用，可抑制AS进行性发展。AS不同阶段存在不同的巨噬细胞表型，AS早期主要含有M2型巨噬细胞，AS进展期含M1型巨噬细胞，AS晚期阶段M1型巨噬细胞促进坏死核心和不稳定斑块形成，进而形成血栓。晚期AS斑块中巨噬细胞会经历细胞凋亡、细胞焦亡、铁死亡等不同死亡类型，影响着AS的发生发展。(1)巨噬细胞凋亡。AS中多数细胞会出现细胞凋亡，细胞凋亡在AS发展中具有双重性。有学者指出[8]，在LDLR-/-小鼠造血细胞中抑制凋亡效应器Jnk1可降低巨噬细胞凋亡，加速AS进展，增加血管病变。另有学者认为[9]，ApoE-/-小鼠中过表达miR-10b减少斑块巨噬细胞凋亡，减少晚期AS斑块，增加稳定性，但对早期AS斑块无影响。巨噬细胞凋亡对AS发展具有双重性与AS的发展阶段有关。可能因早期巨噬细胞凋亡抑制M1巨噬细胞，阻碍AS进展；晚期时巨噬细胞大量凋亡导致脂质坏死核心扩大，发生斑块破裂，加速AS进展。(2)巨噬细胞焦亡。AS中ox-LDL、胆固醇晶体等引起的无菌性炎症不断刺激，过度激活NLRP3，加重AS[10]。研究发现[11]，在体外ox-LDL诱导的巨噬细胞发生NLRP3和caspase-1依赖的焦亡，并释放大量IL-1β和IL-18等炎性因子，增加巨噬细胞的聚集，并强化炎症环境，加速AS进展。(3)铁死亡。铁死亡是由铁介导的程序性死亡，是因铁依赖的细胞膜脂质活性氧(ROS)累积造成的细胞氧化性死亡。过量铁致使巨噬细胞产生大量ROS，增加炎症反应，形成泡沫细胞[12]。临床可通过抑制铁调素表达，减少巨噬细胞内铁含量，从而减少AS斑块产生。

3.2 T淋巴细胞

在AS全过程均有T淋巴细胞的参与，其既能表达促炎性细胞因子[IFN-Y、白介素2(IL-2)、白介素3(IL-3)]，也可作为抗炎性细胞因子。BUONO C等[13]指出，IFN-γ存在于人类AS斑块中，将小鼠IFN-γ受体或其转录因子中T-bet基因敲除可降低AS严重程度。

4 小结

AS的发生受内皮功能障碍、炎症、免疫反应等多种因素交叉作用影响血管壁，造成血管内皮细胞受损和功能障碍。故血管内皮的完整和内皮功能正常是防治AS的关键。临床应根据AS的发病机制，研究治疗AS的新靶点。