阻塞性睡眠呼吸暂停与失眠共病的研究进展

钟榕槟 饶明聪 黄敏方

1广西壮族自治区人民医院（广西医学科学院）口腔正畸科（南宁530000）；2右江民族医学院（广西百色533000）

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种以睡眠时反复发作的上气道狭窄或堵塞导致的呼吸暂停、间歇性低氧为主要临床症状的睡眠呼吸疾病，其病因机制尚不明确，严重影响患者的生活和工作，甚至与发生交通事故风险具有较强的相关性。失眠是以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难导致睡眠满意度不足为特征的睡眠障碍疾病。近年来研究发现，失眠在OSA 患者中非常普遍，常在同一患者中出现［1］。1973年GUILLEMINAULT［2］首次报道了一种新的临床综合征——阻塞性睡眠呼吸暂停与失眠共病（co⁃morbid insomnia and sleep apnea，COMISA），引起相关学者的关注。

当患者同时出现OSA与失眠症状时，多导睡眠图监测用于明确诊断，也用于治疗后疗效评估，但不作为失眠症的诊断工具。目前国内外研究鲜有COMISA 明确的诊断标准，一般认为，当OSA与失眠共存时，会演变成一种新的疾病具有自身发病特点，反复睡眠打鼾、反复睡眠憋醒、晨起头痛、性格改变、性功能障碍或心血管系统病史，伴有失眠症状、日间功能障碍，可能不具有OSA 患者的补偿性多睡甚至嗜睡，呼吸暂停指数> 5 次/h，夜间最低血氧饱和度<90%，入睡潜伏期>30 min，整夜觉醒次数≥2 次，总睡眠时间通常少于6.5 h，总体病情严重程度增加，造成睡眠结构破坏及躯体损害更加严重，对患者的生活和工作产生严重的负面影响。其治疗比单独出现其中的任何一种都更加难，治疗方案也存在较大的争议。

1 COMISA 的流行病学

OSA与失眠是人群中发病率较高的两种疾病，而OSA 在成年人群中患病率高达10%［3］，远高于过去认为的2%～4%，约30%～50%的OSA 患者伴有失眠症状或睡眠紊乱的表现，慢性失眠患者中约30%～40%符合OSA 的诊断标准［4-5］。流行病学调查数据显示［6］，失眠患者在人群中的患病率为15%～ 24%，睡眠呼吸障碍患者中伴有失眠症状的比率高达38%，失眠症病人中睡眠呼吸障碍也达到35%。OSA 患者中失眠、抱怨失眠、维持睡眠困难及早醒的发生率分别为38%、36%、18%、42%和21%，失眠发生率又与OSA 的不同严重程度有关，当呼吸暂停指数≥5 次/ h 时失眠的发生率为35%，当指数≥15 次/ h 时失眠的发生率为29%［7］。军事人员、创伤患者等特殊人群中OSA 合并失眠的患病率更高［8］。二者在人群中的发病率如此之高，表明COMISA 是普遍存在的，可以推断COMISA 不是失眠和OSA 的单纯叠加，可能还存在共同的发病机制才会相互影响，引起其中一种的发病。

2 COMISA 的发病机制

目前关于COMISA 的因果关系尚未明确，失眠可能是通过频繁的睡眠碎片和浅表的非快速眼球运动睡眠主导的变化引起上气道肌肉活动的减少，诱发或加重OSA，这可能是失眠导致OSA 发生的因素。而OSA 长期作用促进失眠的发展，通过频繁觉醒的心理生理调节过程，发展成功能性失调的睡眠行为，或是OSA与失眠两者之间具有共同的潜在发病机制，相互影响，同时发病。

2.1 OSA 对失眠的作用机制OSA 患者睡眠时上气道狭窄或堵塞导致上气道通气量减少，呼吸暂停，血液中氧气含量降低，二氧化碳含量增加，引起呼吸中枢兴奋，呼吸运动增强，觉醒次数增多，破坏了睡眠的连续性和周期性，引起睡眠较浅与睡眠片段化，使睡眠潜伏期延长，干扰了睡眠的一系列生理功能，引起失眠或加重失眠症状，这可能是引起COMISA 的机制［9］。

2.2 失眠对OSA 的作用机制OSA 患者在慢波睡眠中呼吸暂停指数明显下降，而慢性失眠患者出现睡眠结构紊乱，导致睡眠分期中的慢波睡眠减少甚至完全缺失，微觉醒次数增加，使睡眠呼吸暂停或低通气的发生更加频繁，诱发或加重OSA［10］。有学者［11］对短期内无睡眠、正常睡眠及无睡眠后恢复睡眠三种情况下的颏舌肌肌电进行分析，结果显示无睡眠下颏舌肌活动减少，口咽部被舌体堵塞的几率增加，发生阻塞性睡眠呼吸暂停的概率加大；而另一项研究表明［12］短期内的无睡眠或睡眠质量差不会影响上呼吸道的功能。由此可见，慢性失眠是否会减少颏舌肌活动来影响OSA的严重程度缺乏研究数据证实，需要进一步探究。

2.3 OSA与失眠发生的共同机制下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA 轴）过度激活、血浆皮质醇浓度过高可能是介导COMISA 的共同机制［13-14］。HPA 轴是人体中调节神经内分泌的重要介质，受多种因素影响，睡眠对HPA 轴活动具有重要的调节作用，HPA 轴控制皮质醇的分泌具有生物节律性，皮质醇可维持血压稳定和控制过度发炎，满足人体正常生理活动，浓度过高可使人体新陈代谢变动，出现血糖升高、体重上升、极度疲劳、失眠等问题；觉醒、睡眠片段化会破坏皮质醇分泌的节律性，无睡眠或睡眠质量差会引起HPA 轴过度活跃，引起血浆的皮质醇浓度升高，夜间觉醒次数增加，慢波睡眠减少，浅睡眠增加，发生呼吸暂停的次数增加，使人体的生理活动紊乱，从而引发OSA 或加重OSA 症状。呼吸暂停、缺氧会造成患者觉醒、睡眠片段化，可导致血浆中的皮质醇浓度升高，引起失眠或加重失眠症状，该路径可能是频繁觉醒的神经内分泌病理学因素。OSA与失眠参与HPA 轴的过度激活，这可能是失眠与OSA 互相影响的双向理论，但COMISA 患者在HPA 轴异常方面是否与单纯的失眠或单纯的OSA 患者存在不同仍然缺乏大量的临床研究来证实。

3 COMISA 的临床表现

未经治疗的单纯OSA 常见临床症状包括睡眠时打鼾、频繁夜间觉醒、早晨头痛、白天过度嗜睡、注意力减退和情绪障碍，以及难以控制其他疾病的发生及加重，如高血压、糖尿病、肥胖、失眠等，严重影响患者的生活和工作质量，甚至危及患者的生命［15-16］。失眠是指患者对睡眠时间或质量不满足并影响日间功能的一种主观体验，主要症状包括入睡困难、维持睡眠困难、早醒和总睡眠时间减少，同时伴有日间功能障碍，如疲劳、情绪低落或易激惹、躯体不适、记忆力减退、认知功能障碍等。

继GUILLEMINAULT 等［2］提出OSA与失眠共病是一种新的临床综合征后，后续研究发现［17］COMISA 患者的呼吸紊乱指数与单纯的OSA 患者相似，心理和行为特征与原发性失眠患者相似。目前认为［18-19］，COMISA 患者具有三个主要临床特征：睡眠觉醒次数增多、睡眠时缺氧、深睡眠减少等夜间睡眠变化增多，既有OSA 的睡眠特点，也有失眠的临床症状，但比其中单纯的一种疾病的临床表现更突出，病情更严重。除此之外，COMISA患者会明显出现兴奋、恐惧、幻觉、抑郁症等心理、精神障碍，精神和身体上的损害程度及患其他疾病的风险明显增加［20-21］。

4 COMISA 的治疗方法

OSA 的严重程度及入睡困难、维持睡眠状态困难、早醒等不同的失眠症状均影响到COMISA 治疗方法的选择，目前对于COMISA 的治疗尚无明确的治疗方法，很多都是单纯针对OSA 或失眠进行治疗，但COMISA 比单纯的OSA 或失眠更加严重地影响患者的工作生活，同时也要在治疗选择上考虑OSA与失眠之间的关系，这给临床医生及研究人员带来了新难题［22］。

4.1 持续正压通气支持治疗（CPAP）CPAP 是OSA 非手术治疗的首选方法，长期规律使用可有效治疗中重度OSA，降低并发的高血压、糖尿病等系统性疾病带来的风险［23］。治疗OSA 伴不同失眠症状的疗效反应不同，与OSA伴入睡困难或早醒相比较，CPAP 治疗OSA 伴睡眠维持困难，呼吸暂停指数减少，夜间血氧饱和度增加［24］；CPAP 已被证实可有效减少COMISA 的失眠症状，降低发病风险［25］。但失眠的存在会降低CPAP 治疗COMISA患者对CPAP 的接受程度及依从性，若合并焦虑、恐惧、抑郁等精神障碍，依从性会明显降低［26］。临床上发现，CPAP 治疗时可出现面部压力高、头套不舒服、噪音、鼻塞及干燥等，经常被认为是对患者睡眠的干扰，由此，CPAP 的治疗又可能是OSA患者失眠患病率增高的潜在因素。

4.2 失眠认知行为疗法失眠认知行为疗法（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT⁃I）是一种有效治疗失眠且持久的非药物疗法。COMISA患者在CBT⁃I 治疗期间及治疗后，失眠症状明显减少，整体失眠严重程度和做事情的积极性、专注程度、记忆力等日间功能指标均有明显改善［27］。其联合CPAP 治疗COMISA 优于CPAP 单独治疗，明显改善失眠症状，巩固睡眠时间，降低OSA 的严重程度，但不能改善患者对CPAP 治疗的依从性［28-30］。研究发现［31］，COMISA 中的OSA 严重程度越大，CBT⁃I 治疗失眠的效果越明显，这为伴有OSA 的失眠治疗提供了进一步支持，但是否可以改善OSA夜间呼吸暂停和夜间低氧血症仍需进一步研究。

4.3 药物治疗治疗失眠药物主要有苯二氮卓受体激动剂（如唑吡坦、佐匹克隆）、褪黑素受体激动剂等。唑吡坦药物可以改善患者的睡眠，减少夜间觉醒次数，但对颏舌肌的反应性及OSA 的严重程度改变无变化［32］；右佐匹克隆治疗轻度OSA 合并失眠的患者，未发现呼吸暂停指数增加，夜间低氧血症加重的情况，缩短了睡眠潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量［33］；失眠药物有效地治疗失眠，但具有夜间精神错乱、宿醉、跌倒、反弹性失眠、耐受性和依赖性、加重老年痴呆等严重副作用，因此，只有CBT⁃I 无效或不可用的情况下，药物治疗才是被考虑的替代方案［34］。目前药物治疗OSA 是否有效也无充足的临床数据支持，长期使用且并发症轻微的文献介绍较少。

4.4 口腔矫治器疗法口腔矫治器是用于治疗轻中度OSA，以及不愿或无法使用CPAP 及其他疗法的重度OSA 患者，因其有效、取戴方便、易耐受、依从性好等优点，已被越来越多的鼾症及OSA 患者优先考虑［35］。使用口腔矫治器治疗的OSA 患者，主观睡眠质量提高，睡眠效率及睡眠的不同分期结构发生改变，呼吸暂停指数减少，血氧饱和度增加［36-37］。研究发现［38］，轻度OSA 伴有慢性失眠的患者，行上颌骨前移手术后，扩大上气道，失眠症状明显缓解，而口腔矫治器可使下颌骨前移并使下颌骨及舌体稳定在前移状态，防止舌体后坠，气道得以打开，这可推测口腔矫治器治疗COMISA患者可能有效，但鲜有研究报道口腔矫治器在COMISA 中的应用，故口腔矫治器是否会成为COMISA 患者的有效治疗方法还需要进一步探求。

5 COMISA 的影响因素

5.1 家族遗传史研究发现［39-41］，家族性致死性失眠症是一种罕见的常染色体显性遗传致死性疾病，患者睡眠效率低，睡眠结构异常，睡眠分期中的N1 期睡眠减少，N2 期睡眠比例降低，快速眼球运动减少甚至缺失，具有不同程度的失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、呼吸困难、血氧饱和度降低等症状，当患者出现阻塞性睡眠呼吸暂停症状及失眠时，应警惕是家族性致死性失眠症。

5.2 性别、年龄、体质指数COMISA 的发生可能与患者的性别、年龄及体质指数相关，女性、高龄患者易患失眠，男性、高龄、肥胖患者易患OSA，随着年龄、肥胖的增加，COMISA 的患病风险加大，与男性COMISA 患者比较，女性COMISA 患者更易出现入睡困难、早醒、维持睡眠状态困难［42-45］，但有研究发现［46］，患有COMISA 的退伍军人更年轻，体重指数较低。因此，进一步探求性别、年龄、体质指数与COMISA 的关系，有助于了解COMISA 的发生机制及寻找更佳的治疗方法。

5.3 创伤后应激障碍创伤后应激障碍介导OSA与失眠的关系，在军事人员、创伤患者等特殊人群中，COMISA的患病率比普通人群高［8，47］。对12篇相关研究文献分析发现［48］，当呼吸暂停指数>5 次/h，创伤应激障碍患者中OSA 的患病率高达75.7%，大于10 次/h，OSA 患病率达43.6%。由此可见，创伤应激障碍是发生COMISA 的危险因素。

5.4 低氧研究发现［49］，夜间缺氧可能是COMISA发生的重要因素，夜间低氧血症与COMISA 伴发的失眠及心血管疾病的患病率明显相关。夜间低氧血症的改善可使COMISA 中的OSA 及失眠症状也获得明显的改善，具体改善程度多大，仍需进一步研究。

6 局限性及未来展望

目前关于COMISA 的研究虽然有了一定的进展，但其发病机制尚不够明确，治疗方法也未能够取得全面的疗效。在OSA 非手术治疗方面，已确认CPAP、口腔矫治器可有效治疗OSA 患者，减低睡眠呼吸暂停指数，提高血氧饱和度，但是否有效治疗OSA 的失眠症状患者，仍需加大样本量进一步验证；在失眠的治疗方面，药物与CBFI 已被证实可有效治疗失眠症状，但对失眠症状的OSA 是否能有效治疗，仍缺乏足够依据。所以，今后专业的临床医生及相关研究人员仍需对COMISA 发病机制、治疗方法等进行更深入的研究。