宫腔粘连分离术后预防复发和改善生殖结局的辅助治疗措施

邱丹儿，张琬琳，王晓红

宫腔粘连（intrauterine adhesion）是由于各种因素导致子宫内膜基底层受损的获得性子宫内膜疾病。子宫内膜基底层受损导致子宫内膜无法正常再生，发生以纤维化为主的瘢痕修复，导致宫腔内壁之间形成由子宫内膜组织、纤维结缔组织或肌肉组织组成的粘连带。中-重度宫腔粘连对女性生殖健康有严重的不良影响，可以导致育龄期女性闭经、不孕以及辅助生殖技术治疗效果差等不良后果。宫腔镜下宫腔粘连分离术是目前治疗宫腔粘连最常用的方法。然而，术后的粘连复发率高达30%～62.5%，且术后妊娠率较低，妊娠结局不理想。因此，宫腔粘连分离术后需采取必要的辅助治疗措施以预防宫腔粘连复发及改善生殖预后。

目前，宫腔粘连分离术后使用的辅助治疗方法较多，主要包括术后宫腔置入宫内节育器、Foley导管和球囊子宫支架等物理屏障，口服或局部应用药物，如雌激素、阿司匹林和中药等。随着再生医学和组织工程学在临床的广泛应用，多种基于生物制剂及生物材料的新型措施逐步应用于宫腔粘连分离术后的辅助治疗，如宫腔灌注或静脉输注干细胞悬液，宫腔内灌注富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP），宫腔内放置搭载药物、干细胞及外泌体的功能性生物材料支架等，在一些动物实验和初步临床试验中都取得了积极的临床疗效，具有良好的发展前景。现就宫腔粘连分离术后预防粘连复发的传统及新型辅助治疗措施的研究进展及前景作一综述。

1 传统辅助治疗措施

1.1 物理屏障宫腔粘连分离术后通过宫腔内置入屏障装置可对术后新鲜创面进行物理隔离，有效降低术后粘连复发。目前用于术后在宫腔内形成物理屏障的方法主要包括置入宫内节育器、Foley导管及球囊子宫支架等。

1.1.1 宫内节育器宫内节育器用于辅助治疗宫腔粘连已有数十年历史，其预防宫腔粘连复发的效果已被众多研究证实[1-2]。术后放置宫内节育器有助于将创面分离并保持子宫腔的形态，取出节育器时可对一些新形成的粘连进行机械分离，有助于巩固手术效果[1]。一项回顾性队列研究根据术后采取预防粘连的治疗措施不同将纳入研究的107例患者分为球囊子宫支架组、宫内节育器组、透明质酸钠凝胶组和空白对照组，该研究表明，术后4组患者的宫腔粘连评分均降低，其中术后置入宫内节育器可显著降低宫腔粘连评分，有效率高达93%[2]。但有研究指出，由于铜环导致的炎症相关因素有可能加重先前已存在的子宫内膜损伤[3]，取出节育器后妊娠时也可能发生胎盘残留、胎盘植入、早产及低出生体质量等并发症，因此宫内节育器并不是防止宫腔粘连的最佳方法，在临床上的使用正在逐渐减少。

1.1.2 Foley导管Foley导管是最早用于分隔子宫壁以防止宫腔粘连复发的器械之一。2003年Orhue等[4]评估了使用Foley导管和宫内节育器作为宫腔粘连分离术辅助治疗的疗效，结果显示Foley导管组的术后月经恢复率显著高于宫内节育器组，且Foley导管组重复治疗率低、并发症少。此外，Foley导管在价格上有着较大优势，对于经济较不发达地区或是经济负担较重的患者，Foley导管不失为高性价比的选择。然而，2018年一项回顾性队列研究指出，由于Foley导管上的气囊与宫腔形状并不契合，因此不能准确地将宫腔两侧和子宫角分开，该研究在宫腔粘连分离术后应用了自行设计的与宫腔形状贴合的类三角形球囊，结果表明对重度宫腔粘连患者，这种球囊在降低粘连率方面的效果优于Foley导管[5]。总之，鉴于Foley导管本身的特性，目前临床上很少在宫腔粘连分离术后单独应用Foley导管预防粘连复发，常联合其他防粘连治疗措施以达到更好的效果。

1.1.3 球囊子宫支架其是由Cook医疗公司生产的一种设计特殊的子宫内球囊，外观呈心形，比Foley导管的圆形气囊更契合宫腔形状，专门用于防止宫腔粘连形成。研究已证实术后应用球囊子宫支架具有减少粘连形成及改善月经量的作用。其中Lin等[2]完成的一项队列研究表明，术后应用这种球囊子宫支架比宫内节育器、透明质酸钠凝胶能更有效地降低宫腔粘连评分。2017年Chen等[6]的一项前瞻性队列研究表明，联合使用球囊子宫支架和宫内节育器比单独使用宫内节育器能够更好地降低粘连复发率。球囊子宫支架因其形状与宫腔贴合，能够更好地撑起整个宫腔，术后单独应用也可起到较好的预防粘连复发作用。对于治疗费用较为宽裕的患者，以球囊子宫支架作为物理屏障治疗效果更佳，与其他治疗措施联合使用能获得更好的治疗效果。

1.2 口服药物

1.2.1 雌激素宫腔镜下宫腔粘连分离术后使用雌激素治疗的主要目的是促进子宫内膜生长，进而促进手术创面修复。然而，术后雌激素的使用剂量尚无统一标准。研究表明，宫腔镜下宫腔粘连分离术后口服雌激素2～10 mg/d可有效地增加子宫内膜厚度，改善月经及妊娠结局[7-8]。但已有许多研究表明，术后口服雌激素用量不宜过高。Guo等[8]的研究结果表明，宫腔粘连分离术后使用2 mg/d或6 mg/d雌二醇（芬吗通）对宫腔恢复、月经量改善的影响相似。Liu等[7]的研究结果亦表明宫腔粘连分离术后使用大剂量戊酸雌二醇（补佳乐）不能给患者带来更大获益。因为当子宫内膜基底层中的雌激素受体饱和后，继续增加雌激素用量并不能促进子宫内膜修复，不但不能提高月经改善率，反而有可能带来一些不良反应，例如水钠潴留、乳房胀痛和肝功能受损等短期不良反应[8-9]。甚至有文献报道过量的雌激素有可能诱导纤维化的发生，加重宫腔粘连[10]。因此，在宫腔粘连分离术后应尽可能使用最低有效剂量，以降低雌激素相关不良反应。

1.2.2 阿司匹林又名乙酰水杨酸，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集等多方面的药理作用，被广泛应用于临床已有近百年历史。研究表明，阿司匹林可抑制环氧化酶活性，从而抑制血小板聚集，具有抗血栓的作用，研究显示低剂量阿司匹林可显著降低高雌激素引起的血栓风险。此外，阿司匹林具有舒张血管作用，可改善子宫内膜局部血液循环，不仅利于子宫内膜生长和修复，还可显著改善子宫内膜容受性[11-12]。Chi等[11]的研究表明，宫腔粘连分离术后应用阿司匹林联合雌激素较单独雌激素治疗能够显著促进子宫内膜血管生成和减少术后粘连复发。因此，阿司匹林作为辅助治疗措施之一，常与雌激素、物理屏障等辅助治疗措施联合使用，共同减少宫腔粘连分离术后的粘连复发，并改善妊娠结局。

1.2.3 中药近年来，多项研究表明宫腔粘连分离术后辅以口服中药治疗可达到较好的治疗效果。虽然各家中医对宫腔粘连的病因和发病机制有不同认识，但大多认为本病发病机制与肾虚血瘀关系密切。毛利云等[13]的研究表明，宫腔粘连分离术后辅以人工周期联合补肾填精、行气活血的中药，较单独使用人工周期治疗者子宫内膜厚度增加。刘瑾等[14]研究表明，由于麒麟丸具有补肾填精、益气养血的功效，宫腔粘连分离术后辅以麒麟丸联合戊酸雌二醇治疗，可增加子宫内膜厚度，缩短术后恢复时间，降低宫腔粘连复发率，提高术后临床妊娠率。此外，还有研究显示金凤丸[15]、定坤丹[16]等补肾活血的中药均可用于宫腔粘连分离术后，发挥改善子宫内膜局部血液循环、增加子宫内膜厚度等积极作用。

2 新型辅助治疗措施

2.1 生物制剂

2.1.1 干细胞干细胞具有增殖和多向分化潜能，依据发育阶段不同可分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞由于存在免疫排斥反应、致瘤风险高以及伦理等问题，限制了其在临床上的应用[17]。成体干细胞存在于多种组织和器官中，增殖能力强，免疫原性弱，可分泌多种趋化因子、抗炎因子和生长因子[18]，有利于组织再生与修复。此外，成体干细胞还可与免疫细胞相互作用，通过共同发挥免疫调节作用改善组织局部微环境，促进受损组织的修复[19]。成体干细胞包括上皮干细胞、造血干细胞及间充质干细胞等。其中间充质干细胞不仅具备成体干细胞的所有功能特性，还因其来源广（存在于多种组织如骨髓、脐带血和脂肪组织等）、获取方便成为干细胞治疗的理想选择。

目前，已有大量研究验证了间充质干细胞对宫腔粘连治疗的有效性。Sun等[20]构建了一种无外源性支架的脂肪间充质干细胞膜片，并在大鼠宫腔粘连模型中验证了脂肪间充质干细胞可以分化为子宫内膜上皮细胞和基质细胞，并证实了其具有促进子宫内膜损伤修复、提高子宫内膜容受性的作用。Santamaria等[21]从外周血中分离出CD133+的骨髓间充质干细胞，通过2.5F导管注射到11例宫腔粘连及5例子宫内膜萎缩患者的子宫动脉中，治疗后所有患者的子宫内膜情况均有改善，如子宫内膜厚度增加和月经量增加等。Ma等[22]采用宫腔灌注月经血来源的子宫内膜间充质干细胞治疗难治性宫腔粘连，治疗后12例患者子宫内膜厚度均显著增加，月经持续时间均显著延长，且其中5例患者成功临床妊娠。以上研究结果均提示间充质干细胞对宫腔粘连治疗具有良好的应用前景。但目前利用干细胞治疗宫腔粘连等子宫内膜疾病仍处于起步阶段，且宫腔内灌注干细胞存在滞留率低、存活率低和活性低等问题，因而限制了其在临床的应用。近年来，越来越多的研究者将干细胞与生物材料结合，利于干细胞更好地发挥治疗作用，为难治性宫腔粘连患者提供了新的治疗方案。

2.1.2 外泌体近年来，外泌体在宫腔粘连治疗中的作用受到广泛关注。外泌体是一种直径约30～150 nm的细胞外囊泡，其内容物主要包含脂质、蛋白质、RNA和DNA，在介导细胞间通讯中发挥重要作用[23]。研究表明，干细胞治疗宫腔粘连主要通过外泌体介导的旁分泌作用形成利于子宫内膜修复的微环境。如脂肪间充质干细胞可释放促进血管生成的外泌体，有利于促进子宫内膜局部血管生成，改善局部循环，促进创面修复[24-25]；骨髓和脂肪来源的间充质干细胞释放的外泌体可上调免疫相关细胞因子表达，抑制局部免疫细胞激活，具有免疫调节作用，还可减少局部炎症因子生成，发挥抗炎作用[25-26]。以上这些生物学作用均有利于宫腔镜下宫腔粘连分离术后局部创面修复，对子宫内膜修复也有积极作用。此外，与干细胞相比，外泌体具有无致瘤风险、生物活性更稳定及易于保存等优点[27]。

动物实验结果表明，在大鼠宫腔粘连模型中通过宫腔灌注脂肪间充质干细胞来源的外泌体可以促进局部子宫内膜修复和再生，提高子宫内膜容受性和生育能力[24]。首都医科大学附属北京妇产科医院研究团队将人脐带血间充质干细胞来源的外泌体与人子宫内膜基质细胞进行体外共培养，结果表明，外泌体可以促进子宫内膜基质细胞增殖，并且具有剂量依赖效应[28]。以上研究都显示出了外泌体应用于子宫内膜损伤修复的有效性和可行性，但目前外泌体应用仅停留在动物实验或体外实验阶段，尚无临床应用的报道。外泌体应用于临床治疗宫腔粘连尚有漫长的道路，仍需更多研究探索。

2.1.3 PRPPRP是通过离心从全血中提取出的血小板浓缩液。PRP含高浓度的血小板、白细胞和纤维蛋白，血小板激活后α颗粒可释放多种细胞因子和生长因子，它们能调节细胞迁移、附着、增殖和分化，促进细胞外基质的生成，为子宫内膜血管生成和子宫内膜增生构建良好的微环境[29-30]。此外，PRP还含有多种高浓度的白细胞，如中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞，一方面白细胞受血小板分泌的生长因子趋化，另一方面其本身还可分泌生长因子直接参与组织修复，既可以帮助机体清除局部病原体，显著增强局部抗感染能力，又可以帮助机体清除局部坏死组织，从两方面加快组织修复的速度[31]。

Kim等[32]在小鼠宫腔粘连模型中证实了人血来源的PRP不仅可以下调纤维化相关因子的表达，降低子宫内膜纤维化程度，改善子宫内膜容受性，还可以提高着床率和活产率。此外，一些临床研究已证明PRP可以增加薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性。Chang等[33]评估了5例薄型子宫内膜患者宫腔灌注自体PRP后的疗效，发现所有患者在注射PRP后48～72 h子宫内膜厚度增加，在完成PRP治疗后均成功妊娠。2020年，Frantz等[34]对24例难治性薄型子宫内膜患者在胚胎移植前均给予宫腔内PRP灌注，治疗后，共16例患者临床妊娠，其中13例获得持续妊娠或活产。以上研究结果都证实PRP不仅能促进子宫内膜生长，还能提高子宫内膜容受性，为难治性宫腔粘连治疗带来了新的希望。

2.2 生物医学复合材料由天然或人工合成的生物材料搭载干细胞、外泌体等生物制剂形成的生物医学复合材料有着良好的生物相容性和优越的理化特性[35]，越来越多研究者将其应用于子宫内膜修复。单纯宫腔内灌注生物制剂存在滞留率低、存活率低和活性低等缺点[36]，因而限制了生物制剂的应用。将生物支架、微球和生物凝胶等生物材料与生物制剂结合可以较好地维持生物制剂的局部有效浓度，并创建了一个利于干细胞增殖、分化的三维环境，为原位细胞或外源植入细胞的迁移、黏附、增殖和代谢提供支持介质[37]。

Zhao等[38]构建了一种3D水凝胶-脂肪干细胞复合物应用于宫腔粘连小鼠模型，其较单纯移植脂肪干细胞显示出了更强大的修复特性，更好地促进受损子宫内膜再生、增加子宫内膜厚度、增加子宫内膜腺体数量及减少纤维化，达到改善生殖预后的目的。Xin等[39]在大鼠子宫内膜损伤模型中应用了一种搭载外泌体的胶原支架，证明了其可有效诱导子宫内膜再生并提高子宫内膜容受性，有利于生育能力恢复。2018年Cao等[40]的一项Ⅰ期临床试验将胶原蛋白支架与脐带血间充质干细胞结合并移植入26例复发性宫腔粘连不孕患者中，所有患者子宫内膜最大厚度的平均值较治疗前增加，宫腔粘连评分较治疗前明显降低。这为临床治疗宫腔粘连提供了新的策略。

3 结语

宫腔粘连不仅给育龄期女性带来了极大的生理和心理的负面影响，而且由其导致的不孕也造成了患者家庭的不稳定。自1948年Asherman通过系列病例详细描述宫腔粘连这一疾病以来，众多研究者共同探索出了宫腔内放置宫内节育器、Foley导管及球囊子宫支架等物理屏障治疗，口服雌激素、阿司匹林和中药等数十种治疗措施，用于降低宫腔镜下宫腔粘连分离术后的粘连复发率，提高月经改善率和改善妊娠结局。然而，传统的治疗措施不能有效地解决难治性、复发性宫腔粘连患者粘连复发率高和妊娠率低这一难题。如何更好地提高治疗有效率、降低粘连复发率是临床医生和科研工作人员面临的挑战。

随着再生医学与组织工程学的发展与兴起，干细胞、外泌体和PRP等生物制剂单独或联合生物材料的新型治疗措施逐渐被探索并应用于难治性宫腔粘连的综合治疗，但目前仍处于探索阶段，相关治疗机制和理论依据还未被完全阐明，其有效性和安全性评估还大多停留在动物实验和小规模临床试验层面，尚缺乏大规模临床研究证据的支持。干细胞、外泌体及PRP的培养、制备及最佳应用方案尚有广阔的探索空间。未来随着基础研究和临床试验的推进，基于再生医学和组织工程学的新型治疗方法有望为难治性宫腔粘连患者带来生育的希望。