宫颈机能不全在辅助生殖技术中的研究进展

2023-01-05倪丹玉季慧谢奇君凌秀凤

国际生殖健康/计划生育杂志 2022年1期

倪丹玉，季慧，谢奇君，凌秀凤

辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的发展为不孕症女性提供了生育的机会，近年来其临床妊娠率逐步提高，高达46.9%，但活产率仍然较低，仅38.1%[1]。ART助孕女性相较于自然妊娠女性中晚期妊娠丢失风险更高的原因可能与宫颈机能不全（cervical incompetence或cervical insufficiency，CI）有关。美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）[2]将CI定义为在妊娠中晚期，无临床宫缩或分娩的迹象或两者都存在的情况下，因无痛性宫颈扩张或进行性宫颈缩短而无法维持妊娠至足月。在妊娠的过程中，宫颈机能是逐步发生变化的，过早的宫颈重塑（cervical ripening）是目前公认CI发生的病理机制。先天性的宫颈发育不良、宫颈缺乏弹性纤维及胶原蛋白与平滑肌比例异常，在妊娠期间促进了宫颈软化、消退和扩张的过程，均可导致CI[3]；获得性CI的原因包括手术或产伤引起的机械性损伤；生化因素包括亚临床感染、局部炎症和氧化应激状态等[4]。由于CI患者在流产或早产前通常不会出现宫缩等明显迹象，导致难以早发现、早治疗，而急诊行宫颈环扎术（cervical cerclage）常发生感染和术后宫缩等不良影响。综述CI相关研究进展，特别是CI的高危因素、预防和治疗策略。

1 ART助孕中CI的高危因素

近年国内外研究提示，ART助孕的多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）和子宫畸形（uterine malformation）患者是CI的高危人群，此外ART助孕检查或治疗过程中造成的宫颈机械性损伤（如输卵管通水、碘油造影或宫腔镜等宫腔操作）、ART助孕药物的使用以及ART助孕后多胎妊娠率的增高，都可能影响CI的发生。

1.1 PCOSPCOS是一种常见的青春期及育龄女性生殖内分泌与代谢紊乱疾病，主要表现为月经不调、高雄激素血症、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和生育力低下。Feigenbaum等[5]的一项回顾性研究发现，在单胎孕妇中，PCOS患者较非PCOS者的CI患病率显著增加（2.9% vs.0.5%，P＜0.01），其中PCOS患者中约57.8%通过ART助孕。吴耀球等[6]分析ART助孕获得单胎妊娠后发生妊娠晚期流产患者的临床资料发现，PCOS组CI的患病率明显高于非PCOS组（27.08%vs.6.79%，P=0.000）。Wu等[7]对接受ART助孕的中国女性进行了多因素Logistic回归分析，结果显示PCOS疾病状态与CI患病率有关（OR=2.05，95%CI：1.009～4.206，P=0.048），其中PCOS组中患有CI的女性表现为体质量指数（body mass index，BMI）＞25 kg/m2、子宫直径＜4 cm和高雄激素血症的临床特征。

此外Wang等[8]对178例单胎妊娠CI患者的回顾性研究显示，既往有PCOS病史者80例（44.9%），其CI发病孕周比无PCOS病史者更早[（22.3±3.8）周vs.（25.1±4.1）周，P＜0.01]，且更容易在更早的孕周发生早产或流产[（31.2±5.7）周vs.（33.6±5.1）周，P＜0.01]。与既往报道PCOS患者在妊娠32周之前的早产率显著高于非PCOS患者（4.6%vs.1.6%，P＜0.01）[9]相符。综上，PCOS是CI患者发病和不良生殖结局的独立高危因素，其相关因素还可能与以下方面有关。

1.1.1 IRIR在PCOS的代谢紊乱和无排卵中起重要作用，伴发IR者约占PCOS患者的50%～70%[10]。Wang等[8]在80例合并PCOS的CI患者中发现45例（56.3%）同时伴发IR，其较不伴IR者CI发病孕周和妊娠终止孕周小。王磊等[11]也发现CI合并IR患者较非合并IR患者流产发生风险增加2.24倍（OR=3.24，95%CI：2.569～4.089，P=0.001）。推测其原因：IR时胰岛素活性降低、葡萄糖的吸收利用减少，导致高胰岛素血症和胰岛β细胞耗竭，诱发葡萄糖代谢紊乱，影响宫颈发育，进而使流产率增高。

此外，二甲双胍作为最常用的口服降糖药，可以通过激活胰岛素受体和增强葡萄糖转运蛋白1的转运来增加葡萄糖的吸收和利用，减少肝脏葡萄糖的产生和肠道葡萄糖的吸收，并改善胰岛素敏感性。有证据证明，服用二甲双胍可以显著减少PCOS患者的流产率[12]。但其能否降低PCOS伴IR患者CI的发病率尚无报道，有待进一步研究。

1.1.2 高雄激素血症高雄激素血症是PCOS最显著的临床表现之一。Wang等[8]在80例合并PCOS的CI的患者中发现，约56.3%的患者同时伴有高雄激素血症，局限于未能获取整个妊娠期间雄激素水平的数据，未能进一步分析高雄激素血症是否是CI发病及不良生殖结局的独立因素。然而近几年越来越多的研究发现，并发PCOS的CI患者大多表现出高雄激素的临床特征，推测该类PCOS患者的宫颈可能在妊娠中晚期提前成熟。Wu等[13]一项针对接受ART助孕患者建立的个体化预测模型提示，基础雄激素水平与CI的发生显著相关（OR=7.10，95%CI：3.45～8.99，P＜0.001）。已知雄激素在宫颈重塑过程中起着十分重要的作用，高雄激素血症可通过增强胶原酶活性减少宫颈胶原纤维组织，促进宫颈成熟，进而导致CI的发生。

1.1.3 BMI根据中国成人肥胖分类标准，BMI≥24 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖。超重/肥胖在PCOS女性中较常见，约占38%～66%[14]。关于BMI是否会促进CI的发生，目前尚有争议。既往研究认为BMI和CI之间没有相关性[9]，然而近年来更多的学者得出相反的结论。Wu等[7]研究发现，接受ART治疗的女性中，BMI≥25 kg/m2使CI的发生风险增加2.87倍（OR=3.87，95%CI：1.833～8.173，P=0.000）。顾珣可等[15]发现BMI每增加1 kg/m2，CI患病风险增加1.296倍，也证实BMI是CI的独立发病因素。Wu等[13]关于ART患者CI个体化风险预测模型也进一步证实了上述观点。此外王磊等[11]也提出高BMI是CI患者发生流产的高危因素（OR=1.108，95%CI：1.007～1.219，P=0.001）。总之，BMI与CI之间的关系还有待进一步研究验证并探索其机制。

1.2 子宫畸形子宫畸形是导致不孕症和复发性流产的潜在原因，部分患者需要通过ART助孕，然而目前有关ART助孕人群子宫畸形与CI之间关系的研究较少。2017年Mastrolia等[16]提出单胎妊娠的双角子宫的CI患病风险增加（OR=6.98，95%CI：4.21～11.56，P＜0.001）。2018年该团队进一步证实子宫畸形患者CI的患病率高于正常女性（3.6%vs.0.4%，P＜0.001）[17]。先天性子宫异常患者的宫颈结缔组织丢失，肌纤维与结缔组织比例增大，此外随着妊娠进展，异常子宫所施加的不对称向下力也会导致CI[18]。

1.3 宫颈机械性损伤不孕症患者往往因既往流产或诊治不孕过程中多次行输卵管通水、碘油造影或宫腔镜等宫腔操作引起宫颈管损伤，导致在妊娠期CI发生风险增高。Mastrolia等[17]多因素Logistic回归分析发现，反复流产和刮宫损伤宫颈是CI的独立危险因素（OR=13.11，95%CI：11.59～14.82，P＜0.001）。Gökçe等[19]调查显示，ART周期前宫腔镜检查史与妊娠13～27周的CI有关，而且与妊娠前6个月内无宫腔镜检查史女性相比，接受宫腔镜检查的女性足月分娩率较低（79.3%vs.91.8%，P=0.044）。原因可能是非妊娠状态下的宫颈机械性过度拉伸会对自然胶原结构造成损害，伴随着妊娠期间宫颈胶原蛋白含量的下降，宫颈强度进一步消减导致CI，此外宫颈胶原结构损伤程度和过度伸展程度之间可能存在正相关。ART助孕患者宫腔或宫颈操作的次数和宫颈扩张程度是否与CI的发生有关仍需大规模研究进一步证实。

1.4 ART助孕药物作为ART治疗的一部分，刺激卵巢的药物可用于诱导无排卵性不孕症患者的排卵或控制性促排卵，以期获得较多的卵母细胞用于助孕，包括来曲唑、枸橼酸氯米芬和促性腺激素类药物等。目前仅有研究认为注射促性腺激素与CI之间存在关联[6]，但其具体机制尚未阐明。

1.5 多胎妊娠ART助孕中卵巢刺激干扰单个优势卵泡的生长过程、体外受精（in vitro fertilization，IVF）后选择1枚以上胚胎移植提高妊娠概率，使多胎妊娠发生率增加。研究表明，多胎妊娠与CI的发生风险增加相关（OR=2.401，95%CI：1.110～5.193，P=0.026）[7]；与单胎妊娠CI患者相比，多胎妊娠CI患者晚期流产率增加（92.3%vs.31.82%，P＜0.05）[20]。多胎妊娠时，随着孕周的增加子宫张力较单胎妊娠明显增加，导致更早发生宫颈缩短或宫颈缩短程度更甚。Bordi等[21]回顾性研究发现，与ART助孕的双胎妊娠孕妇相比，自然受孕双胎者CI患病率较低（aOR=0.56，95%CI：0.33～0.77，P＜0.01），提示ART助孕可能使双胎妊娠患者的宫颈承受更大压力。

2 CI的诊断

患有CI的女性在发生宫颈变化之前通常没有症状。目前公认的CI诊断标准如下。①病史：排除其他导致宫颈无痛性扩张的原因，有多次中晚期流产或早产病史，多表现为无痛性宫颈管变短甚至消失、宫口开大、羊膜囊膨出、早期有破膜，所娩出的胎儿有生机、无畸形，但因孕周过小而不能存活；②超声检查：单胎妊娠孕妇在妊娠24周前阴道B超发现宫颈长度＜25 mm；③妊娠期体格检查：妊娠中期妇科检查发现宫颈管缩短或消失、宫颈口开大和（或）羊膜囊突出。

其他辅助诊断方法包括子宫输卵管造影、经宫颈峡部置入球囊牵拉试验、Foley导尿管的施力评估和宫颈扩张棒试验等，指南均不推荐作为客观诊断CI的“金标准”[22]。

3 ART助孕中CI的预防和治疗

3.1 高危识别规避CI发生的高危因素对于ART治疗的患者至关重要，例如接种人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗预防宫颈上皮内瘤变；在流产方式上优先考虑药物流产而非手术流产；在进行宫腔操作前考虑促宫颈软化成熟以减少机械损伤；顺产第二产程前充分扩张宫颈、控制急产；优先考虑自然周期人工授精方案；在IVF/卵细胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）中限制移植的胚胎数量；妊娠前或妊娠期注意体质量管理等。

3.2 妊娠期监测宫颈长度较短是早产一个强有力的预测因子，阴道超声检查对于CI患者的早发现、早诊断、早治疗具有重要价值。对于PCOS患者，建议在妊娠14～18周定期检测宫颈长度。此外，Wu等[13]提出子宫直径＜4 cm、基础血清睾酮水平升高可作为预测CI发病的重要因素。

3.3 个体化治疗方案

3.3.1 保守治疗保守治疗包括卧床休息、阴道使用孕酮和宫颈托。临床上多建议患者卧床休息，但缺乏更多的证据证明卧床休息可以改善妊娠结局。阴道孕酮栓中的孕激素可以松弛子宫肌肉、减少炎症、抑制宫颈软化和扩张。研究提示阴道使用孕酮虽然不能预防宫颈较短患者发生CI，但是可以降低早产的发生风险[23]。宫颈托主要是改变宫颈-子宫角度，承托宫颈内口，减少负重进而降低CI患者的早产风险，是多胎妊娠患者延长孕周的有效治疗手段。

3.3.2 宫颈环扎术宫颈环扎术目的是加强宫颈管张力，抑制子宫下段的延伸，增加宫颈内口的承受力，是目前预防CI导致早产的唯一手术方式。Golan等[24]认为子宫畸形的不孕患者使用宫颈环扎术可以改善CI导致的不良妊娠结局。对于宫颈较短的双胎妊娠患者是否进行宫颈环扎术仍有争议，早期回顾性研究认为宫颈环扎术可能增加双胎妊娠患者早产的风险[25]。而Li等[26]研究提示，对于宫颈长度＜5 mm或宫颈扩张＞10 mm的双胎妊娠患者，宫颈环扎术可以降低早产率并改善妊娠结局。但目前加拿大妇产科学会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）最新颁布的《CI与宫颈环扎术临床实践指南》仍不建议常规使用宫颈环扎术预防双胎妊娠早产[22]。行预防性宫颈环扎术者在妊娠32周或分娩时的宫颈长度比紧急宫颈环扎术者有明显优势[27]，因此对于既往反复流产患者，在排除CI以外的诱发因素后，建议在妊娠12～14周行预防性宫颈环扎术。在手术方式方面，主要有经阴道宫颈环扎和经腹宫颈环扎两种。对于单胎妊娠的CI患者，行预防性腹腔镜宫颈峡部环扎术比经阴道宫颈环扎术妊娠结局更佳[28]。因此，对于需要通过ART助孕的宫颈长度较短的患者，可以考虑首选预防性腹腔镜宫颈峡部环扎术以避免反复妊娠丢失所导致的不育。