中医药治疗特发性肺纤维化研究进展

周 磊 艾 望 严晶晶

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种原因不明的、进行性加重的、致死性的慢性间质性肺疾病[1, 2]。该病好发于中老年人群，全球每10万人中就有超60人患病[3]。早期以弥漫性肺泡炎为主, 晚期出现大量成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积, 从而导致肺间质的广泛纤维化，临床表现为逐渐加重的呼吸困难和肺功能不可逆性下降[4, 5]。患者最后多死于呼吸衰竭和心力衰竭，5年生存率低于50%[6]。

由于IPF的病因及发病机制尚未完全明确，至今还没有一种特效药物可以明显逆转IPF，积极寻找新的治疗方法具有重要临床意义。目前常用的治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物和抗纤维化制剂的单用或合用，但这些药物疗效欠佳，且均有较大不良作用，长期使用可诱发多种并发症[7, 8]。现代医学的药物开发，仍然多局限于“单靶点—单分子药物”的模式，对于IPF这样机制复杂的疾病效果往往欠佳。中药治疗IPF具有多靶点效应、毒副作用小、提高生活质量、无明显药物依赖性、价格低廉等优点，具有较大开发潜力[9, 10]。

1 中医对IPF病因病机认识

中医将IPF归属于“肺痹”“肺痿”等范畴。古代文献中对肺痹的认识尊崇《黄帝内经》中“五脏痹”的理论，主要证候特点为肺气闭阻，如“肺痹者，烦满喘而呕”“淫气喘息，痹聚在肺”等；对肺痿的认识基于《金匮要略》的专篇论述，提出肺痿乃肺胃气阴两虚、虚火灼肺、肺气痿弱不振而发病，抑或肺中虚冷，中焦不得温养而发痿[8, 11]。现代医家从临床经验出发，对IPF的病因病机提出了许多新的见解。

1.1 气虚血瘀田丽等[12]、杨昆等[13]等认为气虚血瘀为IPF基本病机，肺气亏虚是此病发生的关键起始病机，血瘀为贯彻此病始终的重要病理因素。初期以肺气虚为主,继传脾肾，肺脾肾三脏气虚，功能失调，发而为咳、为痰、为喘；中晚期则由气及血, 气虚不足以推血,血运不畅, 滞而留瘀,瘀滞肺痹,废而为痿[14]，正如叶天士《临证指南医案》所说:“凡气既久阻, 血亦应病, 循行之脉络自痹”。

1.2 正虚络瘀郑炜东等[15]、张雪婷[16]等认为正虚络瘀为IPF的基本病机,如《临证指南医案》中所言:“初为气结在经, 久则血伤入络……百日久恙, 血络必伤”。正虚,是指在IPF发生发展过程中,由于内外因出现的肺肾阴虚、肺胃阴虚、肺脾气虚、肺络亏虚的病机总括, 以肺阴亏虚为本, 肺络亏虚为枢；络瘀,是指在肺虚的基础上, 阴虚内热，煎熬津血, 为痰为瘀，或气虚阳虚, 血运无力, 津失气化布散, 亦为痰为瘀，痰瘀伏络,互结为毒，久成痼疾[17，18]。

1.3 阴虚肺燥刘晓等[19]、于睿智等[20]等认为阴虚肺燥为IPF的基本病机，如《石室秘录》指出:“肺金之气一燥, 即有意外之虞, 若不急治, 必变为肺痿、肺痈等症”。 阴虚肺燥的基本特点为津液损伤，凡外感、烟毒、辐射热毒、肺之旧疾等, 均可损耗肺之气阴，虚热内生，煎灼津液，燥毒内生而滞涩肺络为痰瘀,痰浊、瘀血、燥毒等病理产物结于肺络肺叶, 肺络闭阻失用。

各医家对IPF的病因病机认识各有千秋，但总不离虚、热、毒、痰、瘀。笔者认为IPF为虚实夹杂之证，可因实致虚，由急性期的热、毒、痰、瘀等为主的实证发展至慢性迁延期的肺肾两虚；亦可因实致虚，因先天禀赋不足或后天失养或肺有旧疾, 引起肺气亏虚，久病入络而内生热毒痰瘀，最终形成络脉或瘀、或痹、或滞的病机格局，肺络不仁, 无以继用[21]。

2 中药复方治疗IPF

2.1 补气活血类Meta分析显示补气活血类中药治疗肺纤维化在提高临床有效率、提高6 WMD、延缓DLCO下降、改善肺功能(FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)等方面均优于单纯西医治疗[22, 23]。补阳还五汤由王清任所创，全方通补兼施，使气旺血行，是补气活血法的代表方。高卫星[24]将50例IPF患者随机分为对照组和试验组，对照组给予泼尼松治疗,试验组给予补阳还五汤联合泼尼松治疗,持续治疗6个月后试验组在病变吸收率、总有效率方面明显高于对照组, TNF-α、IL-1β水平、不良反应发生率较对照组降低。另有研究者发现补阳还五汤含药血清可抑制成纤维细胞中TGF-β1及其基因的过度表达，且曾一定的量效关系[25]。杨善军等[26]自拟补肺祛瘀方治疗70例IPF患者，发现补肺祛瘀方在改善患者肺功能指标、症状积分、动脉血气方面均优于单用西药组。

2.2 补虚通络类吕晓东教授从事IPF研究多年, 认为此病病性在于本虚标实, 本为肺肾气阴两虚, 标为血瘀肺络, 治疗当以“通补络脉法”为总治疗原则[27, 28]。参七虫草胶囊由西洋参、参三七、冬虫夏草3味药物按照1∶1∶1的比例组成,方中西洋参益气养阴, 冬虫夏草补肺益肾, 三七化瘀通络，临床治疗IPF时对肺功能、免疫蛋白、血液流变等指标改善明显[29, 30]。苏凤哲等[31]认为肺纤维化补虚应侧重于补肾，活血应以通脉络为主，并通过动物实验发现补肾通络方可能通过调节实验性肺纤维化大鼠肺组织CTGF表达，抑制肺纤维化。杨丽等[32]根据“辛以通络”“虫以通络”“络虚通补”的用药原则, 研制出中药复方参龙煎剂(黄芪、北沙参、熟地黄、广地龙、当归、川芎、甘草等)，并经动物实验证实通过复方参龙煎剂可抑制血清中IL-4表达, 促进IFN-γ表达, 调节Th1细胞与Th2细胞之间的动态平衡, 以达到抗炎和调节免疫的作用, 从而治疗IPF。

2.3 益气养阴类多项临床研究表明益气养阴法治疗IPF可改善患者临床症状, 提高患者的生活质量, 增加患者运动耐量, 部分改善肺功能[33-35]。麦门冬方出自《伤寒杂病论》，是益气养阴法的代表方。有报道称对IPF患者实施麦门冬汤联合吡非尼酮治疗，患者FVC、FEV1/ FVC均有明显增高, 反映肺纤维化病变程度的血清标志物HA、LN、PCⅢ水平均有下降[36]。韩正贵等[37]运用屏风生脉散(玉屏风散和生脉散)联合泼尼松治疗94例IPF患者，发现中药干预组患者呼吸困难评分，肺功能及血气分析指标，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+改善情况均明显优于单纯激素组。博来霉素诱导的肺纤维化大鼠模型实验也发现养阴益气合剂能够抑制TGF-β/Smad信号通路，下调TGF-β1、Smad3基因表达、上调Smad7基因表达,减轻肺纤维化程度[38]。

3 中药提取物治疗IPF

3.1 川芎提取物川芎“辛香走窜而行气,活血祛瘀以止血,上行头目而祛风,下入血海以调经,并外彻皮毛,旁通四肢,为血中之气药”(《本草汇言》),具有活血化瘀、行气散结的功效。川芎嗪是川芎的提取物之一,为酰胺类生物碱，广泛应用于心脑血管、肿瘤、血液、妇科等疾病[39]。有报道称川芎嗪可通过抑制Shh信号通路，进而抑制EMT，减轻博来霉素诱导的肺纤维化模型的肺泡炎症及肺纤维化程度[40]。刘勇[41]采用川芎嗪联合雾化吸入布地奈德治疗IPF患者70例，患者呼吸困难评分、肺功能、血气分析以及HRCT肺部主要征象评分均较治疗前明显改善。

3.2 银杏叶提取物关于银杏叶的叙述最早可见于《本草纲目》中:“银杏入肺经、益肺气、定哮喘、缩小便”。 银杏叶提取物是银杏叶片中提取的一种化合物，通过改善氧化应激、抑制细胞凋亡、调控细胞因子网络、调控MMP-9/TIMP-1系统平衡等多种机制发挥抗纤维化作用[42]。潘勇军等[43]利用银杏叶提取物联合糖皮质激素治疗IPF，可显著改善患者动脉血气指标及肺功能, 这可能与降低血清TGF-β1、IL-13、MDA水平, 提高SOD活性有关。

3.3 黄芩提取物中药黄芩具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效。黄芩苷是从黄芩中提取的一类黄酮类化合物,研究发现黄芩苷可以明显抑制肺泡组织的破坏及组织纤维化增生,机制可能与调控TGF-β1/Smad信号通路, 缓解免疫应答所导致的炎症反应及细胞外基质蛋白和胶原的沉积相关[44, 45]。也有学者将补阳还五汤联合黄芩素治疗肺纤维化大鼠模型，发现可通过降低HMGB1的上路介导因子TNF-α、IL-1的表达,或直接作用于HMGB1,从而提高RAGE的表达,达到减少免疫损伤及炎性反应的目的,延缓肺纤维化的发生及发展[46]。

4 小结

综上所述，中医药防治IPF具有独特优势，但目前的循证医学证据多集中于动物研究,临床研究匮乏,检测标准不统一,阳性对照药物较单一，仍有待中医工作者进一步努力探索，通过更大样本的、更为合理的临床试验加以验证[47]。