中医药治疗免疫型复发性流产的研究概况

李 航 马浩月

黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040

目前，临床将连续发生自然流产2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为复发性流产[1](recurrent spontaneous abortion,RSA)，其在育龄期妇女中的发病率为1%～4%[2]。导致复发性流产的病因包括染色体异常，生殖道结构异常，内分泌异常，自身免疫因素等多种因素[3]，其中自身免疫因素占比约为15.15%[4]。正常的免疫耐受是成功妊娠的前提和基础，不同的母体免疫细胞和因子参与了对半基因胚胎的免疫耐受[5]。母胎免疫失调是增加胚胎排斥和生殖失败可能性的危险因素之一。宫内环境中免疫因素的存在，免疫细胞或细胞毒性的增加，各类免疫相关因子所产生的失调都是胎儿遭受免疫攻击的原因[6-7]。

现有研究表明中医在免疫型复发性流产诊疗方面具有独特优势。本文总结了部分中药复方、中药单体、中医针灸、中西医结合以及中医其他疗法在治疗免疫型复发性流产中的应用，以期为后续的中医药治疗免疫型复发性流产的研究与治疗提供参考。

1 中医理论认识

1.1 肾气与免疫相关 《内经》有云“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”，明确指出了正气保卫机体，抵御外邪的作用。这与现代免疫学认为的免疫系统的三大功能：防御、自稳、监视是相一致的[8]。正气从根源上来自于先天肾气，若先天肾气充足，不断滋养人体产生正气，则邪气难以入侵；若肾气不足，后天无力滋养，则正气乏源，无以抵御外邪，则会出现免疫功能低下或者是紊乱[9]。

1.2 肾藏精主骨生髓与免疫相关 肾藏精，精化髓，髓充养于骨，骨中精髓化生血液，这与西医学所说的骨髓造血功能相呼应，人类的免疫细胞均来自于骨髓造血干细胞，这也说明了肾与免疫物质的生成和调节直接相关，因此肾精充足是机体免疫功能的基础，若肾精匮乏，则机体的造血和免疫功能亦弱[10-11]。

1.3 肾虚系胞无力为致病之本 “肾气盛，天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”说明肾气充盛是胎孕的生理基础。《傅青主女科》中提到“夫妇之受妊，本于肾气之旺也，肾旺是以摄精。然肾一受精而成妊，则肾水生胎。”《医学衷中参西录》中亦指出：“男女生育皆赖于肾气作强，肾旺自能荫始，肾气盛则胎元固，自无胎漏，胎动不安之虑。”女子肾脉系于胞胎，是母之真气，子之依赖，如果肾气不足，便不能固摄胎元，出现胎漏，胎元不固，甚则滑胎，故肾虚不固是本病的致病之本[12]。

1.4 各脏腑相互关联，产生病理产物为致病之标 现代医家以前人经验为基础，同时结合自身经验，对免疫型复发性流产的中医病因病机各有自己独到的见解。章勤[13]认为本病整体辨证主因先天禀赋不足，肾精亏虚，或后天饮食不节，忧思过度，脾失所养，生化无源；局部辨证则因外邪入侵，伏于血分，或者是脾虚水停而成痰湿。韩延华[14]认为免疫型复发性流产发生的主要原因是机体肾气不足，正气虚弱，易感热毒蕴结胞脉，形成正虚邪恋之病。曹天澈等[15]认为脾肾两虚是该病之本，血热夹瘀为发病之标。胞宫血热者，迫血下行，损伤胎元；血瘀者，血结成癥，瘀留胞宫，而致滑胎。

总体来说，免疫型复发性流产发病的关键在于先天肾气虚弱，封藏失职，后天脾胃之气失于濡养，固摄无权，又受到瘀热毒邪的侵袭，最终共同影响胚胎发育。

2 中医药在治疗免疫型复发性流产中的应用

2.1 中药复方 现代医家基于免疫性复发性流产的病因病机形成了丰富的诊疗思路和方法，按照辩证论治的原则，通过不同中药复方加减运用，取得了显著的临床疗效，中医药疗法的优势日渐突出。根据免疫异常发生的机制不同，可将免疫型复发性流产分为自身免疫型和同种免疫型两类。

2.1.1 自身免疫引起的RSA的治疗 自身免疫型复发性流产的发生，是因母体内的抗体破坏滋养层细胞，影响血小板活性，破坏凝血和抗凝机制，导致血栓的形成，影响胚胎着床，胎盘形成以及胎儿的生长[16-17]。金志春等[18]研究了补肾健脾调和气血的方剂，发现其可以有效的抑制多种抗体，促进抗体转阴，并且显著提高了免疫型复发性流产患者的妊娠率以及妊娠成功率。周琦等[19]用加味当归散合寿胎丸治疗40例抗磷脂抗体异常的复发性流产患者，与单纯的阿司匹林治疗相比。治疗组妊娠成功率明显高于对照组，加味当归散合寿胎丸能够有效的促进患有抗磷脂抗体异常的患者ACA、anti-β-GP-1转阴，降低患者D-D以及FIB水平，改善患者妊娠期的高凝状态，同时还降低了不良反应的发生率。

2.1.2 同种免疫引起的RSA的治疗

2.1.2.1 封闭抗体封闭 抗体作为一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，可以抑制淋巴细胞对胚胎滋养层的细胞毒性作用。封闭抗体若呈阴性，使得胚胎暴露母体的免疫系统的攻击下，缺乏足够的保护，引起妊娠的丢失[20-21]。有研究者[22]通过临床随机对照试验，对补肾健脾方治疗免疫型复发性流产的疗效进行分析，临床结果显示，相对于对照组西医单纯淋巴细胞免疫治疗，实验组封闭抗体转阳率升高更加明显且妊娠成功率也显著提高，有效改善患者头晕耳鸣，腰膝酸软，小腹坠痛，夜尿频多的症状。

2.1.2.2 Th1/Th2细胞 母-胎界面形成的免疫平衡 由Th1/Th2，Treg/Th17以及其他各类免疫细胞分泌的细胞因子所调节[23]。若Th1/Th2细胞平衡失调，以Th1占主导地位，Th2介导的母体免疫功能下降，Th1启动细胞毒性，产生炎症反应和组织损伤,母体免疫功能下降，则会出现不良的妊娠结局[24-25]。有研究表明，补肾健脾方药能够提高外周血CD4+、CD25+、Tr细胞亚群的数量，激活母体调节性T细胞，提高机体的保护性免疫功能[26]。逍遥活血汤加减治疗肝郁脾虚兼痰瘀内阻的复发性流产患者，可以下调免疫指标IL-2，上调IL-4水平，抑制了TNF-α等合成，促使Th1向Th2转化，使得具有抗炎免疫反应的Th2占主导地位，纠正Th1/Th2型细胞因子的偏移，Th2通过平衡Th1致炎免疫反应，调节母体外周血的免疫功能，以保护胎儿[27]。

2.1.2.3 Treg/Th17细胞 Th17/Treg细胞的平衡同样对妊娠有着十分重要的作用。若Th17/Treg平衡遭到破坏并向Th17偏移，Th17细胞产生的IL-17，IL-22,TNF-α等细胞因子诱导过度的炎症反应或胚胎排斥反应则会影响妊娠结局的走向[28]。冯晓玲等[29]探讨补肾活血方对于不明原因复发性流产免疫治疗作用，其临床实验证明，补肾活血方可以降低母体妊娠时促炎因子IL-17的含量，上调可以抑制IL-17分化的细胞因子IL-35含量，从而调节母体体内辅助性T细胞Th17/调节性T细胞Treg的失衡，提高免疫耐受，降低胎儿排斥反应，维持母胎免疫平衡。

2.2 中药单体 近年来，有学者基于网络药理学，分析发现药物可通过植物甾醇等多个有效活性成分，作用于IL-6，TNF-α等多个与免疫型复发性流产相关的靶点，涉及脂多糖反应等多种生物过程，从而保持母胎正常的免疫平衡[30]。

白术作为中医临床常用药物，可健脾益气，燥湿利水，安胎，止汗。现代药理研究[31]表明，白术可以有效地调节免疫功能，其有效成分白术多糖可通过影响巨噬细胞，调控细胞因子IL-6、TNF-α等的释放，作用于复杂的免疫相互作用网络，积极调控免疫应答和功能。此外，黄芪也可以促进机体免疫，调节免疫功能，其主要成分黄芪多糖可以调节T淋巴细胞亚群的平衡，影响细胞因子IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α等的释放，调节自然杀伤细胞，从而调节免疫功能[32]。马雁南等[33]通过动物实验发现黄芩主要成分黄芩苷可调节雌鼠子宫母胎界面的免疫状态，抑制TFN-γ，IL-2因子的分泌，且显著促进Th2细胞的免疫作用，增加IL-4，IL-10因子的分泌，促使Th1/Th2平衡偏向于Th2型，促进子宫局部建立免疫耐受机制，降低流产率。

2.3 针灸疗法

2.3.1 针刺治疗针刺疗法 通过对经络系统的刺激，发挥疏通经络，调整阴阳，扶正祛邪的作用。 针刺对机体的调节作用具有良性，整体性以及双向性的特点，其可涉及免疫系统的各个环节，各个方面，从不同水平上调节母体的免疫功能[34]。一项动物实验研究[35]得出针刺可以通过促进胚胎着床障碍大鼠血清与子宫内膜 IL-4、IL-10 的生成，同时还可抑制血清和子宫内膜INF-γ、TNF-α的生成，在一定程度上恢复了 Th1/Th2 之间的表达平衡，改善胚胎着床障碍问题。

何田田等[36]选用中脘、关元、气海、太溪等腧穴对35名复发性流产患者行针刺治疗，有效地提高ACA抗体转阴率以及妊娠成功率，降低血清 IFN-γ水平，提高血清IL-10水平，维持母胎界面Th1/Th2型细胞因子稳态，调节机体免疫功能，改善患者的妊娠结局。此外，有研究表明，针灸可以抑制Th17细胞分泌促炎因子IL-17，并上调IL-10抗炎因子的细胞含量，促进Treg细胞的分化，调节Treg/Th17细胞亚群之间的平衡，使得机体的炎症反应得到控制，治疗免疫相关的疾病[37]。

2.3.2 灸法治疗 灸法是传统的中医外治法，通过对腧穴或者病变部位进行烧灼、温烤，激发机体阳气，调节脏腑功能，进而调节人体免疫系统，达到防病治病的目的[38]。艾灸、天灸等灸法，通过长时间的温热刺激，可在皮肤上形成“发泡”，产生同针刺一样的效果，刺激穴位局部，进而激活机体神经-内分泌-免疫网络，最终调节免疫细胞CD4+、CD8+等T淋巴细胞功能紊乱，调控细胞因子IL-2、IL-4、IL-10等细胞因子的分泌，维持Th1/Th2比例的平衡，维持机体免疫稳态[39-40]，从而进一步改善母体免疫内环境，最终达到成功妊娠的目的。

2.4 中西医结合治疗 在临床实践中，中西医结合治疗也展现出优势。相较于单纯的西药治疗，联合治疗能够更加明显地提高妊娠成功率，促进炎性因子吸收、拮抗炎性因子释放，增强机体免疫调节功能[41]。

2.4.1 中药联合免疫抑制剂治疗 钱艳清等[42]在临床实验中运用安胎汤联合免疫抑制剂环孢素A治疗复发性流产患者，与对照组口服环孢素软胶囊相比，观察组治疗后IL-10明显升高，TNF-α，IFN-γ明显降低，有效纠正了Th1/Th2型细胞因子的免疫偏移，降低了CD4+/CD8+的比值，还降低了免疫功能指标IgG、IgM水平，从细胞免疫和体液免疫两个方面，纠正了母体免疫失衡状态，提高妊娠率。

2.4.2 中药联合主动免疫治疗 韩兰英等[43]在临床实验中得出补肾健脾方联合主动免疫比起单纯的主动免疫治疗更能有效地抑制了NK细胞活性，避免胚胎受到母体免疫细胞的攻击，且使得细胞因子向Th2方向偏移，有利于胚胎着床，避免流产的发生。宋晓婕等[44]应用胎元饮合寿胎丸加减联合主动免疫治疗复发性流产，观察组妊娠成功率高于对照组，且有效地降低母体血清Treg/CD4+，Th17/Treg水平，加强Treg细胞在母体免疫耐受中所介导的免疫抑制作用，改善Th17/Treg的免疫失衡状态，有效提高妊娠率，避免流产。

2.5 中医特殊疗法 《内经·素问通天论》中提出了五态人格：“盖有太阴之人，少阴之人，太阳之人，少阳之人，阴阳平和之人，凡五人者，其态不同，其筋骨气血各不相同”。周晓旭[45]基于五态人格理论，指出复发性流产患者以少阳人格较为突出，且太阴人格突出的患者更容易形成血瘀证，医生在辨证论治的基础上，参考五态人格的分布，能更好的选用治疗手段和沟通方式，解决患者的病痛。中医运用阴阳五行学说，创建了五行音乐疗法，它不同于针对心理健康问题传统的西药治疗，而是选择一种更加轻松且让人接受的方式来治疗患者的心理疾病。刘昱磊等[46]发现中医五行音乐疗法明显降低复发性流产患者SAS、HAMD评分，有效缓解患者焦虑抑郁的情绪，提高患者的妊娠率。“凡乐者，天地之和，阴阳之调也”，中医者通过各种方式平衡阴阳，调和脏腑，最终使人体达到“阴平阳秘，精神乃治”的和谐状态。

3 小结

导致免疫型复发性流产的病因复杂，西医多采用免疫抑制剂或主动免疫治疗，虽能起到一定的治疗作用，但仍存在不良反应发生率高、依从性差等问题。中医治疗多以“预培其损”为原则，补肾为主，扶正祛邪，使得邪去正安，达到保护胎元的目的。临床医生运用中医，但又不拘泥于中医，与西医治疗相结合，辅以中医特色疗法，取得显著疗效。而且中医治疗不良反应明显小于西药治疗，充分证明了中医在治疗免疫型复发性流产具有很好的安全性。但对于该病的研究现多以小样本临床研究和实验对象相对单一的动物实验为主，对疾病发生发展的机制还需要更加深入的研究。随着中医药的发展和现代新兴技术的应用，相信中药治疗免疫型复发性流产会得到更加广泛地应用，发挥其治疗价值，解决更多女性的生育问题。