同型半胱氨酸与高血压病相关性研究进展*

许 慧 曹守沛

相关调查表示，中国目前约有高血压病患者2.7亿，2015年的中国高血压病调查18岁及以上居民高血压病患病粗率为27.9%[2]，且高血压病不仅仅是一种常见的慢性病，也是心脑血管系统疾病发生发展的主要危险因素，更是脑卒中发生的首要危险影响因素[3]，由此可见控制血压达标的重要性。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫的非必需氨基酸，是由甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的中间产物[1]，早在50年前，Kilmer McCully教授就发现了血浆和尿液中同型半胱氨酸浓度升高，而血浆中蛋氨酸水平降低的病例，并在尸检中发现，由于同型半胱氨酸水平升高，许多组织器官的中、小动脉内出现了动脉血栓和粥样硬化[4]，由此引起了大量关于Hcy与血管内皮病理变化的研究，诸多研究表示Hcy与高血压病有密不可分的关系[5，6]，但其发病机制、因果关系未得定论，高血压病近年来被认为是一种慢性低级别炎症反应，相关研究表示Hcy在血管内皮功能免疫机制里有重要作用，由此参与了血压的调节过程。本文主要就Hcy的合成代谢、对血管内皮细胞损伤作用机制、中西医治疗方面进行综述，以期帮助临床工作者更好地了解高同型半胱氨酸血症(HHcy)致高血压病的作用机制。

1 Hcy的生成 代谢及影响因素

Hcy 是一种在甲硫氨酸(蛋氨酸)代谢过程中形成的巯基氨基酸，Hcy既是蛋氨酸的底物，又是蛋氨酸的产物，在甲硫氨酸循环中起关键作用。人体不能从食物中直接获取Hcy，是通过由食物摄入的甲硫氨酸在肝、肌肉及其他一些组织脱甲基后生成。在甲硫氨酸腺苷基转移酶作用下，甲硫氨酸与ATP反应，ATP的腺苷转移到甲硫氨酸，生成S腺苷甲硫氨酸(SAM)，SAM的甲基高度活化，可在不同甲基转移酶的催化下将甲基转移给各种甲基接受体，SAM转出甲基后变成S腺苷同型半胱氨酸(SAH)，SAH被SAH水解酶水解成腺苷和Hcy[7]。

Hcy代谢途径有：①甲基化途径：Hcy再甲基化由蛋氨酸合成酶(MS)催化，该酶以维生素B12为辅因子，5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)为甲基供体，甲基从5-MTHF转移到同型半胱氨酸上，形成新的蛋氨酸[8]。甲基化另一条替代途径，是甲基由甜菜碱提供，在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶催化下，Hcy在肝脏细胞里二次甲基化后生成二甲基甘氨酸和蛋氨酸。②转硫化途径：即Hcy与丝氨酸的缩合反应，Hcy与丝氨酸在关键酶胱硫醚β合成酶(CBS)、辅因子维生素B的共同作用下形成胱硫醚，一部分在胱硫醚裂解酶催化下形成半胱氨酸，另一部分则生成同型丝氨酸，此过程在生理条件下是不可逆的。③直接进入细胞外液：Hcy 会被细胞排出至细胞外液，参与体循环。

导致HHcy的因素主要包括：Hcy代谢相关酶的遗传异常(如基因突变点T833C及G919A导致的CBS缺乏)、辅助因子(如叶酸、维生素B6、B12)缺乏、蛋氨酸摄取过量(如过食肉、鱼)、某些疾病(如慢性肾功能衰竭、甲状腺功能减退)和一些药物(如用避孕药、卡马西平、苯妥英钠、异烟肼、肼苯达嗪)的影响[9]。另外也有研究发现，雌激素可能会降低Hcy水平，张影[10]发现雌激素与Hcy呈轻度负相关，是H型高血压病的保护因素。

2 血管内皮功能障碍

内皮细胞通过调节血管张力、通透性、炎症反应和细胞生长，在维持血管壁动态平衡方面发挥重要作用。因此，内皮细胞(ECs)内膜损伤或功能紊乱对血管的稳定性和功能具有重要的不良后果。这种被扰乱的病理过程，称为内皮功能障碍[11]，也可定义为血管舒张和收缩之间动态平衡的破坏。血管内皮功能障碍，由此直接影响血管收缩舒张，导致血压升高。

2.1 影响一氧化氮合成有研究表示Hcy主要通过降低内皮细胞一氧化氮(NO)浓度，影响血管舒张。内皮细胞通过释放特殊的信号分子来维持血管舒张运动[12]，包括NO和内皮细胞素(ET)。NO是一种极不稳定的生物自由基，广泛分布于生物体内各组织中。在血管内皮细胞里产生的一氧化氮气体由于其脂溶性，可渗透出细胞膜，扩散到血管平滑肌细胞，从而松弛血管平滑肌，维持血管张力，扩张血管，降低血压。ET是由血管内皮细胞产生的一种内源性长效血管收缩调节因子，对体内各脏器血管均有强烈的收缩作用。HHcy可使NO生成减少，ET生成增加，使血管长期处于收缩状态，血管平滑肌长期痉挛、增生, 小动脉管腔阻塞, 导致外周阻力增高, 血压增高，并且损害内皮祖细胞(EPCs)，EPCs受损则血管损伤修复发生障碍，进一步加重血管的损伤，形成恶性循环[13]。位庚等[14]以大鼠为动物模型，通过在体外用Hcy诱导原代培养的大鼠心肌微血管内皮细胞(RCMECs)，观察Hcy对心肌微血管内皮细胞的损害作用，发现Hcy可使RCMECs的一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表达下调，抑制eNOS的合成和活性和L-精氨酸的转运，导致eNOS的解耦联，从而减少NO水平；并能使细胞内皮素-1(ET-1)RNA的表达增加，打破ET/NO间的动态平衡关系，使内皮细胞的舒张和收缩功能发生障碍。

2.2 影响硫化氢合成硫化氢(H2S)是Hcy与气体递质的代谢产物，通过降低内质网应激抑制HHcy所诱导的心血管损伤。大量研究表明，H2S具有血管舒张作用，通过超极化细胞膜舒张血管平滑肌、抑制血管紧张素转换酶的活性、激活半胱氨酸蛋白酶途径维持血管结构和功能等途径，抑制血管重构来控制血压。H2S主要通过胱硫γ-裂解酶(CSE)和胱硫醚γ-合成酶(CBS)催化2种物质，即Hcy和半胱氨酸，在体内生成。其中CSE仅催化半胱氨酸产生H2S，当高同型半胱氨酸血症时，Hcy与半胱氨酸竞争CSE的结合位点，Hcy增多，则半胱氨酸产生的H2S减少，并且Hcy抑制CSE的活性，故而HHcy会通过影响内源性H2S生成途径，来影响血压。此外，Hcy可能干扰H2S信号通路，而H2S信号通路与NO信号通路密切相关，H2S可以促进NO的释放[15]，硫化氢保护内皮细胞免受Hcy诱导的内皮细胞损伤及内皮功能障碍。由此可以推出HHCY可通过影响H2S的合成扰乱血管内皮正常舒张运动。Hcy和H2S的水平是相互调节的。易嘉莉等[16]通过实验研究发现外源性H2S可以改善HHcy诱导的大鼠心肌纤维化，HHcy可能通过TGF-β1/Smad7信号通路诱导大鼠心肌发生纤维化。现代研究发现，H2S可以通过硫化蛋白二硫化物异构酶(PDI)来减轻HHcy诱导的内皮细胞内质网应激，从而减轻心血管损伤。PDI是一种丰富地存在于内质网中的氧化还原酶，可以调节蛋白质的折叠，影响未折叠蛋白质反应(UPR)，从而诱导内质网应激[17]。

2.3 诱导内质网应激内质网是细胞内Ca2+储蓄、蛋白质合成、加工、折叠的主要细胞器。当蛋白质的合成与新生的蛋白质加工的平衡被破坏，未折叠蛋白质在内质网中大量蓄积会产生内质网应激(ERS)[18]。ERS是细胞的防御机制，通常情况下，ERS可以成功恢复内质网的内环境平衡，但持久或强烈的ERS会引发细胞死亡或凋亡，进而损害机体器官和组织，引起慢性疾病，而高血压病目前也被认为是一种慢性炎症反应介导的疾病。

蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)、ER转膜蛋白激酶1或肌醇需要酶1(IRE1)、活化转录因子6(ATF6)是3种最重要的内质网膜受体蛋白，无ERS时，他们与葡萄糖调节蛋白78(GRP78)处于无活性状态，但ERS时恢复内质网正常功能，但过度的ERS会引起使GRP78从这3种内质网跨膜蛋白解离，导致PERK、IRE1和ATF6的活化,启动细胞凋亡信号通路，激活下游的凋亡信号分子，从而诱导内皮细胞凋亡[19]。

Saurabh等[20]研究发现HHcy通过异常调节磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号通路，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，促使血管内皮细胞损伤。HHcy可能通过激活未折叠蛋白反应诱导血管内皮细胞ERS反应，引起JNK[丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)途径之一]活化，影响信号传导，改变基因表达，导致血管内皮细胞凋亡[19]。

3 Hcy与高血压病治疗

3.1 西医治疗西医治疗上，对于高血压病伴HHcy患者，主要目标是降低Hcy水平，可通过补充叶酸、维生素 B12、维生素B6，或者使用含叶酸的高血压药固定复方治疗，如依那普利叶酸片[21]。王永尧[22]通过研究发现在老年H型高血压病治疗中，应用叶酸联合维生素B6可以改善患者内皮功能,降低心血管事件发生率。

3.2 中医治疗高血压病属于现代医学命名，高血压病伴HHcy一般称为H 型高血压病，中医学将其归纳为“眩晕”“头痛”等疾病范畴，现今中医药治疗H型高血压病颇具优势，因其相较西药治疗，结合中医学“天人合一”的整体观，治疗更具疗效。

相关研究表明黄芪[23]、丹参[24]、山楂[25]、苦碟子[26]等多种中药及其提取物能影响Hcy代谢，降低血Hcy水平，延缓HHcy诱发的血管内皮损伤，从而达到降压作用。张爱鹏等[27]通过实验证实了中药提取物葛根素可降低血浆中 Hcy 浓度。杨文磊[28]运用加味温胆汤治疗痰瘀互结型H型高血压病，发现该疗法相比单纯西药治疗疗效更佳。对于H型高血压病的中医治疗除了常规口服用药之外，还有包括耳穴贴压疗法、穴位敷贴法、中药足浴法、药枕法、穴位埋线法、针灸法、耳尖放血法、刮痧、推拿法等传统中医特色疗法[29]。

4 不足与展望

HHcy致高血压病的发病机制尚不明确，但通过对Hcy致高血压病内皮功能障碍作用机制的文献总结，希望未来可通过干预血管内皮功能这一途径防治高血压病等心脑血管疾病，并且血浆总同型半胱氨酸升高可作为预测高血压病的生物标志物，为防治高血压病提供一条新的方向。如高HHCy不伴高血压病患者可警惕和预防高血压病的发生，可通过补充叶酸、维生素B12，降低Hcy 预防高血压病。但是相关研究表示补充维生素B等降Hcy方法未能缓解H型高血压病的血管情况，需要更多的研究来确定Hcy是否能降低心血管疾病的发生概率、延缓血管并发症的发展。