中药防治抗精神病药物所致代谢功能异常的研究进展▲

罗 超 涂斯婧 赵苇苇 李宁宁 鞠培俊 徐一峰 陈剑华

(1 上海市中医神志病研究所，上海市重性精神病重点实验室，上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海市 200030;2 复杂基质样本生物分析湖南省重点实验室，长沙市 410000；3 广西中医药大学公共卫生与管理学院，南宁市 530200；4 杭州师范大学公共卫生学院，浙江省杭州市 311121；5 复旦大学附属肿瘤医院综合治疗科，上海市 200032)

【提要】 抗精神病药物是临床上治疗精神类疾病(如精神分裂症)的首选方案，然而却有导致患者代谢功能异常的风险。抗精神病药物所致的代谢功能异常(AIMD)的发病机制尚不明确，可能是多靶点共同导致的结果。中医理论讲求“辨证论治”和“整体观念”，因此中药在防治AIMD等复杂疾病中有独特的优势和作用。本文就近10年中药汤剂、中成药和中药有效成分防治AIMD的研究进行综述，为开展深入的机制研究提供理论依据。

精神分裂症是一种常见的重性精神病，我国精神分裂症的年龄标准化发病率为19.81/10万，位居全球首位[1]。在我国，奥氮平、利培酮和氯氮平等第二代抗精神病药物是治疗精神分裂症的常用药物[2]。然而，临床调查表明，使用第二代抗精神病药物的患者有发生体重增加、向心性肥胖、糖脂代谢异常和胰岛素抵抗等代谢功能异常的风险，进而出现2型糖尿病、心脑血管疾病等代谢相关疾病，这给患者及其家庭带来沉重的负担[3-5]。由于抗精神病药物所致的代谢功能异常(antipsychotic-induced metabolic dysfunction,AIMD)的发生原因尚不清楚，临床医生只能根据临床表征采取相应的措施来预防或治疗AIMD[4,6]。

辨证论治是中医的精髓，其通过仔细辨别患者的证候，再采取相应的治法、治则，达到因人制宜、因病制宜的目的[7]。中医经典中没有对AIMD的系统描述，根据症状表现可将其归属于中医理论的“肥胖”“消渴”等范畴。《景岳全书·杂证谟·三焦十渴》载“消渴病，皆膏粱肥甘之变，酒色劳伤之过，皆富贵人病之而贫贱人少有也”，可见古人将代谢功能异常归咎于饮食不当。相应地，《素问·异法方宜论》载“其民华食而脂肥，故邪不能伤其形体，其病生于内，其治宜毒药”，其对代谢功能异常的原因及治疗方法进行了描述。此外，《类经》载“大凡可辟邪安正者，均可称为毒药，故曰毒药攻邪也”，进一步论述了药物的广义毒性，即药物的偏性。因此，相较于一般的代谢功能异常，AIMD可能是由抗精神病药物的“偏性”或“毒性”所致。现代中医认为，AIMD患者主要表现为气滞湿阻或痰瘀互结，治法上早期应以利湿化痰为主，中期以理气化痰活血为主，后期以温补脾肾、调和阴阳为主[8-9]。因此，中医药在预防或治疗AIMD中具有独特的作用。目前已经有不少使用中药汤剂、中成药和中药有效成分等防治AIMD的临床研究报告，然而这些研究在广度和深度方面仍存在一些问题。因此，本文将近10年中药防治AIMD的研究进行综述，为开展深入的机制研究提供理论依据。

1 中药汤剂防治AIMD的研究进展

1.1 温胆汤加减 温胆汤最早出现于南北朝名医姚增垣的《集验方》，主要组方有半夏、竹茹、枳实、陈皮、甘草、茯苓等，主治胆郁痰扰证。2016年，Che等[10]将13篇应用温胆汤治疗精神分裂症的研究进行荟萃分析，结果显示，抗精神病药物与温胆汤联用可以降低抗精神病药物所致的不良反应，然而并未明确指明不良反应是否包含AIMD。在随后的报告中，刘赟等[11-12]将温胆汤加减用于痰湿内阻型精神分裂症患者，发现在治疗结束后，相比于单用奥氮平组，奥氮平联合温胆汤加减组患者的糖代谢、脂代谢和肥胖等指标均有显著的改善。宁神温胆汤是在温胆汤的基础上增加了酸枣仁和石菖蒲两味药，从而增强了温胆汤宁神益志的功效，且对精神分裂症症状的改善也有较好的疗效[13]。蒋新新等[14-15]用宁神温胆汤联合奥氮平治疗阴性症状为主的精神分裂症患者，发现该方案可以增强奥氮平的疗效，且不会导致单用奥氮平时产生的血清瘦素、血糖、胰岛素水平升高，体质指数的增加，以及脂联素水平下降等不良反应；随后该课题组又在146例使用利培酮治疗精神分裂的患者中进行了类似的研究，发现在用药8周后，利培酮联用中药组患者的代谢综合征的发生率明显低于单用利培酮组。该研究结果还提示，宁神温胆汤治疗精神分裂症的疗效与血浆中γ-氨基丁酸浓度的降低和谷氨酸浓度的升高有关。可见，温胆汤加减在预防痰湿内阻型AIMD方面具有较好的作用。

1.2 二陈汤 二陈汤出自宋代的《太平惠民和剂局方》，主要包含半夏、陈皮、茯苓、甘草、生姜、乌梅6味药材，主治湿痰证。二陈汤源自温胆汤，但祛痰作用更强[16]。肥胖是抗精神病药物常见的不良反应，姚冉等[17]将二陈汤用于治疗抗精神病药物所致的肥胖，发现在治疗2个月后抗精神病药物联用二陈汤组患者的体质指数和胆固醇水平显著低于单用抗精神病药物组，提示二陈汤对AIMD具有潜在的治疗作用。

1.3 六郁汤 六郁汤出自元代朱丹溪所著的《丹溪心法》，该方由川芎、茯苓、砂仁、半夏、栀子、枳实、香附、苍术、陈皮、厚朴和甘草等组成，主治各类郁症。蒋永红等[18]对发生AIMD的30例精神分裂患者进行中医辨证，给予气滞湿阻型患者六郁汤治疗，给予痰瘀互结患者二陈汤合桃红四物汤治疗；在治疗12周末，AIMD患者的空腹血糖水平、三酰甘油水平和血压均显著降低，高密度脂蛋白水平显著增加。杨玲[19]将120例气滞湿阻型AIMD(由奥氮平所致)的患者随机分为对照组和观察组，对照组维持奥氮平治疗，而观察组联用六郁汤；在治疗12周后，观察组患者的血糖、血脂和血压水平改善情况均优于对照组。Sun等[20]将154例气滞湿阻型抗AIMD患者分为研究组和对照组，在为期3个月的研究中，所有患者均保持原抗精神病药物剂量不变，同时研究组联用六郁汤，对照组则联用安慰剂；结果显示，研究组的疗效优于对照组，且体重、腰围、臀围和体质指数都显著低于对照组。最近有学者整理了近10年临床治疗AIMD的中药使用规律，发现44篇文献涉及的50个中药复方中六郁汤用药频率最高(10次)[21]。网络药理学分析表明，六郁汤治疗AIMD的主要靶点是炎症相关因子，且这些靶点与糖尿病并发症的晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体信号通路有关[22]。综上，六郁汤可用于治疗气滞湿阻型AIMD，且效果显著。

1.4 龙胆泻肝汤 龙胆泻肝汤出自清代汪昂所著的《医方集解》，其组方为龙胆草、栀子、黄芩、木通、泽泻、车前子、柴胡、甘草、当归、生地等，主治肝胆实火上炎证。Ren等[23]在奥氮平导致的脂肪肝大鼠模型中发现，龙胆泻肝汤加减可以降低奥氮平导致的三酰甘油水平增加和肝脏中脂肪细胞的堆积；其进一步行机制研究后发现，该方治疗AIMD作用机制为：一方面是通过抑制下游固醇调节元件结合蛋白-1c蛋白过表达，减少脂肪细胞生成，另一方面是激活肝脏中的单磷酸腺苷激活的蛋白激酶通路，从而激活过氧化物酶体增殖物激活受体α蛋白以发挥脂肪酸β的氧化作用，加速脂肪细胞分解。

1.5 苓桂术甘汤 苓桂术甘汤出自东汉张仲景所著的《金匮要略》，由茯苓、桂枝、白术、甘草4味药组成，主治中阳不足之痰饮。蔡素华等[24-25]先给予雌性大鼠灌胃奥氮平以建立肥胖模型，然后再用加味苓桂术甘汤进行5周的干预，发现联用加味苓桂术甘汤具有降低大鼠体质量、调节血脂的作用，其作用可能与减少动物摄食、增加活动量有关，但发现其不能调节瘦素和脂联素水平。欧阳华等[26]将60例痰瘀阻滞型AIMD患者分为对照组和观察组，两组维持原抗精神病药物剂量不变，观察组在此基础上加用苓桂术甘汤加减；在治疗4周后，观察组的血糖水平、血脂水平和胰岛素水平均显著改善。Xiang等[27]利用网络药理学的方法分析苓桂术甘汤对AIMD的潜在作用，发现苓桂术甘汤可能通过抑制某些重要的通路，从而增加载脂蛋白A1的表达，以维持体内代谢水平的稳定。

1.6 自拟方 自拟方是在中医辨证的基础上，根据患者症状自行拟定的药方。马静等[28]将60例AIMD患者随机分成研究组和对照组各30例，各组保持原奥氮平、利培酮用药剂量不变，研究组联用自拟方(葛根、芦荟、桃仁、川芎、枳壳、生地、熟地、当归、炒栀子、炙甘草)治疗并给予生活干预，对照组仅给予生活干预，在干预12周后，研究组患者的体重、体质指数、腰围、空腹血糖水平均较对照组显著降低。史月仙等[29]研究发现，经过2个月自拟方(生山楂、荷叶、丹参、麦冬、天花粉、胆星、石菖蒲、竹茹、桃仁、大黄、夏枯草、白芥子、决明子)的治疗，痰湿阻滞型AIMD患者的体重显著低于未联用自拟方的对照组，且对抗精神病药物的疗效无影响。“天癸一号方”是主要针对女性精神分裂症患者在用药后出现泌乳素增高、闭经和体重增加而拟定的药方，其组方包括川芎、山药、灵芝、黄芪、桃仁、党参、熟地、合欢花、茯苓、丹参、菟丝子、枸杞、蛇床子、香附、当归、白芍、淫羊藿、白术、续断、啤酒花、玫瑰花、红花、鸡血藤。张士巧等[30]采用“天癸一号方”对女性患者进行48 d的治疗，并随访6个月，发现“天癸一号方”能够显著改善利培酮导致的高泌乳素水平，减少患者体重增长幅度，并可改善月经紊乱等。已有多篇文献报告自拟方祛痰降脂汤(茯苓、白术、半夏、陈皮、泽泻、栀子、黄连、远志、郁金、佛手、川芎，甘草)可用于治疗脂质代谢异常。例如，丁景景等[31]将其用于奥氮平所致的AIMD患者，发现相比于奥氮平联用二甲双胍组，奥氮平联用祛痰降脂汤组患者的体重、体质指数、腰围显著下降/减小，三酰甘油、总胆固醇水平显著降低，且该组奥氮平的疗效不受影响。

2 中成药防治AIMD的研究进展

中成药是以中药材为原料，在中医药理论指导下，为了预防及治疗疾病的需要，按规定的处方和制剂工艺将其加工制成一定剂型的中药制品。常见的剂型有片剂、丸剂、颗粒剂和注射剂等。李雅忠等[32]纳入100例合并代谢综合征的精神分裂症患者，给予患者3个疗程(共90 d)的脂糖消颗粒(清半夏、陈皮、茯苓、甘草、柴胡、丹参、葛根、天花粉)治疗，发现在用药后患者的空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白水平，以及腰围和体质指数均显著改善。蒋合萍等[33]应用熄风通窍中药组方(黄连、黄芩、栀子、郁金、牛黄、水牛角、珍珠、冰片、人工麝香)、银杏叶胶囊联合奥氮平治疗难治性精神分裂症患者，结果显示在用药2个月后，联用中药组除精神分裂疗效显著外，体重增加的发生率明显低于单用奥氮平组。此外，防风通圣丸、复方丹参滴丸、银杏叶片等中成药对AIMD也有一定的改善作用[8,34-35]。

3 中药有效成分防治AIMD的研究进展

中药有效成分一般是指从中药中提取出的单体化合物，能用分子式和结构式表示，并在中药材(或中成药)起主要药效的化学成分。

3.1 小檗碱 小檗碱，又名黄连素，是一种季铵类生物碱，在中药黄连中含量高，是黄连抗菌的主要有效成分。Hu等[36]发现黄连素可以像二甲双胍一样改善奥氮平导致的雄性大鼠体重增加、体内白色脂肪堆积和棕色脂肪减少，基因表达分析结果表明，黄连素发挥该作用可能与多种参与能量代谢的基因表达量改变有关，例如解偶连蛋白1。最近的一项研究表明，在雌性BALB/c小鼠中，灌胃奥氮平会导致小鼠出现进食量、体重和脂肪细胞数量增加等不良反应，而黄连素可以抑制这些不良反应并降低血清中瘦素和胃饥饿素水平，以及下调下丘脑中食欲神经肽、炎症标志物和胃饥饿素受体的mRNA表达，其机制可能是黄连素调节了下丘脑中瞬时感受器电位香草样1型通道和3型通道的表达[37]。

3.2 白藜芦醇 白藜芦醇是一种非黄酮类多酚类化合物，在虎杖、决明等中药和农作物葡萄中含量较高，有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用。在雌性大鼠中，给予2周的利培酮灌胃会导致大鼠出现体重增加和肾功能受损，而联用不同剂量的白藜芦醇可以使大鼠出现呈剂量依赖性的体重降低和肾功能恢复[38]。进一步研究表明，白藜芦醇还可以呈剂量依赖性地减轻利培酮导致的大鼠肝损伤、肝功能异常和脂代谢异常；另一方面，利培酮可使大鼠肝脏中Fas基因的表达量增加，干细胞凋亡指数升高，但给予低剂量的白藜芦醇干预后大鼠上述症状得到了显著的改善[39]。

3.3 其他中药有效成分 百里香醌是一种醌类化合物，在黑种草籽、百里香中含量丰富，而两者都是我国西北地区的常用药材，具有降血压、抗炎、抗菌、抗病毒和抗癌等作用。Bilgiç等[40]发现，百里香醌可以减轻奥氮平导致的雌性大鼠体重增加、血脂异常、肝功能异常等不良反应。绿茶是我国的传统饮品，其主要成分有茶多酚、茶色素、茶多糖等，有降血脂、提高免疫力等功效。Razavi等[41]将绿茶提取物用于奥氮平所致的AIMD雄性大鼠中，发现绿茶提取物能改善奥氮平所致的体重和进食量增加、高血糖、高血脂和高血压等，其机制可能是降低了血液中的瘦素水平。

4 小结与展望

中医在我国具有数千年的历史传统，其底蕴十分丰富。中药能在中医理论的指导下，通过辨证论治而灵活配伍、因人制宜，从而达到精准治疗的目的。另外，中药有“成分多、靶点多、途径多”等特点，在防治复杂的慢性疾病方面有其独特性，能更好地发挥其优势。中医药事业是我国医药卫生事业的重要组成部分。习近平总书记在2019年召开的全国中医药大会上指出“要充分发挥中医药防病治病的独特优势和作用”，这为中医药事业的发展提供了方向，增强了“底气”。

精神分裂症患者罹患代谢综合征的概率是正常人群的2～3倍，AIMD的发病机制复杂，可能是多个靶点共同作用的结果[42]。近年来，将中药用于治疗AIMD的报告越来越多。AIMD的发生主要由于湿邪作祟，而湿邪易变，易与其他五邪相结合，从而产生痰、热、瘀、毒等，导致疾病的转变和复杂化。现代中医认为，湿邪的发生是机体能量代谢障碍的表现，其症状描述与AIMD表现相类似，因此在治疗AIMD时可采用化湿祛痰类的组方[43-44]。相关研究表明，治疗湿邪的常用中药多味甘，性温，归脾、肺经，可能是通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶信号通路发挥的治疗作用[21]。

今后还可以开展以下几方面的研究：(1)深化中药治疗AIMD的临床研究。一方面，目前的临床研究只关注了西医中代谢功能异常的一个或几个指标，缺乏中医与西医疾病的统一标准，例如可以使用《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[45]推荐的代谢综合征诊断标准。另一方面，虽然有研究得出了中药有抑制AIMD作用的结论，但该研究结果是来自于不良反应量表而非实验室检测结果。随着实验技术的进步，可通过代谢组学、蛋白质组学、肠道微生物组学等多组学方法揭示中药对抗AIMD的机制，助力中医药的现代化发展。(2)对中药安全性的研究不足。目前的研究多集中于对AIMD症状改善的报告，对于所联用的中药的毒副作用还有待进一步研究，特别是自拟方的毒副作用。若能在证明中药对AIMD具有疗效的前提下，再证明其安全性，则有助于中药的进一步推广应用。(3)中药用于治疗肥胖、糖尿病和心脑血管疾病的报告较多，但应用于AIMD的研究还较少。根据中医“异病同治”的理论，或许可以将临床疗效明确、安全性好的治疗代谢性疾病的中药应用于AIMD，以扩大用药范围。