2021年非小细胞肺癌内科治疗进展

陈谦 刘延国 刘联 王秀问

(山东大学齐鲁医院肿瘤内科，山东 济南 250012)

肺癌是我国目前发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤,其中80%以上患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。针对敏感驱动基因突变的靶向药物和以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗药物的出现，为NSCLC的治疗开辟了新时代，显著延长了患者的生存期。2021年在早期、局部晚期和晚期NSCLC的治疗领域均取得了一系列的进展和突破。然而，如何精准选择靶向及免疫治疗优势人群，选择合适的治疗时机及治疗策略，以及减少不良反应的发生仍在探索之中。本文简要总结了2021年NSCLC治疗领域取得的重要进展，并对精准治疗时代患者的治疗策略的选择进行了探讨。

1 早期NSCLC治疗进展

早期NSCLC的治疗以手术等根治性治疗手段为主，通过围手术期治疗(术前新辅助、术后辅助化疗)可提高手术可行性，降低术后的复发率，并延长患者生存期。

1.1 NSCLC患者围手术期免疫治疗

1.1.1术后辅助免疫治疗 长期以来，NSCLC的术后辅助治疗手段主要是对有辅助化疗指征的患者行含铂双药辅助化疗。荟萃分析表明辅助化疗可使患者的5年总生存(OS)率提高5%左右，其作用有限[1]。以抗程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体-1(PD-L1)等ICIs为代表的免疫治疗已成为NSCLC的重要治疗手段，但其在NSCLC术后辅助治疗中的作用一直缺乏大型临床研究进行证实。2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布了IMpower010研究的探索性分析数据。该研究旨在探索抗PD-L1药物阿替利珠单抗在完全切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者术后化疗后辅助免疫治疗可否改善患者无病生存期(DFS)[2]。结果显示，在肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)≥1%的Ⅱ～ⅢA期人群、所有随机Ⅱ～ⅢA期人群和意向治疗(ITT)人群中，与最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗术后辅助治疗均显著延长患者DFS，风险比(HR)分别为0.66(0.50～0.88)、0.79(0.64～0.96)以及0.81(0.67～0.99)。亚组分析显示，TPS<1%患者的获益有限，HR为0.97(0.72～1.31)，而TPS≥1%人群HR为0.66(0.50～0.88)，TPS≥50%人群的获益最高，HR为0.43(0.27～0.68)。因此，辅助免疫治疗主要获益人群为PD-L1表达阳性者，特别是高表达者。针对TPS≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者进行亚组分析发现，主要获益人群为ⅢA期或淋巴结(N1、N2)阳性患者。此外，当排除EGFR及ALK突变阳性患者时，所有PD-L1亚组的DFS及HR值均出现进一步改善，TPS≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者HR由0.66下降至0.62；所有随机Ⅱ～ⅢA期患者HR由0.79下降至0.74，提示驱动基因阴性人群的潜在获益可能更大。阿替利珠单抗辅助治疗组较最佳支持治疗组疾病复发率降低，而复发部位却无明显差别；未来应该对疾病的复发模式和患者治疗选择的差异进行深入探讨[3]。

IMpower010是首个证实NSCLC患者术后在铂类辅助化疗基础上再给予免疫单药巩固治疗DFS获益的Ⅲ期临床研究，研究显示PD-L1表达阳性、ⅢA期或淋巴结阳性及驱动基因阴性人群的潜在获益更大[2]。然而由于免疫治疗可以导致机体的免疫功能紊乱，甚至出现严重不良反应，所以辅助免疫治疗应权衡利弊，充分考虑患者的临床特征及肿瘤的分子特征，进行个体化选择。

1.1.2早期可手术的NSCLC患者的新辅助免疫治疗 CheckMate 159是一项最早开展的NSCLC新辅助免疫治疗的研究，该研究显示术前新辅助纳武利尤单抗治疗可显著提高早期患者的主要病理缓解率(MPR)和病理完全缓解率(pCR)，为免疫治疗在NSCLC新辅助治疗领域提供了证据[4]。此后进行的多项Ⅱ期临床研究，例如LCMC3、NEOSTAR、NADIM等，研究结果均显示新辅助免疫治疗或免疫联合治疗可以改善早期可手术NSCLC患者的MPR[5-6]。CheckMate-816是首个证实新辅助免疫联合化疗能够显著提高可手术的NSCLC患者pCR的大型随机Ⅲ期临床试验。2021年美国临床肿瘤协会(ASCO)大会上更新了CheckMate-816的进一步研究结果，显示术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者pCR达到了24%，而在单纯新辅助化疗组中该值仅为2.2%。此外，不论肿瘤分期，新辅助纳武利尤单抗联合化疗较单纯新辅助化疗均可显著提升患者的pCR。安全性分析表明，在化疗的基础上联合纳武利尤单抗治疗并未影响手术切除肿瘤的可行性和完整性，且并未导致手术延迟、增加并发症和延长住院时间情况的发生[7]。CheckMate-816的结果证实了免疫联合化疗或将成为早期、可手术的NSCLC患者的新辅助治疗策略和发展方向，期待其对患者的长期生存具有明显的改善作用。

1.2 NSCLC患者围手术期靶向治疗

1.2.1术后辅助靶向治疗 随着2017年ADJUVANT研究的成功，拉开了EGFR突变NSCLC辅助靶向治疗的帷幕[8]。吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼分别相对应的ADJUVANT研究、EVAN研究[9]和EVIDENCE[10]研究，均属于术后辅助一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对比辅助化疗的研究，结果显示患者的DFS明显延长。然而，ADJUVANT研究中吉非替尼术后辅助治疗虽改善了患者的DFS，但并未转化为患者OS的获益，在ITT人群中，靶向治疗组以及化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月(HR=0.92，P=0.674)。IMPACT研究同ADJUVANT研究一样，对比了术后辅助吉非替尼或化疗患者的DFS及OS，2021年ASCO会议报道显示其同样未看到明显的患者的OS获益，吉非替尼组与化疗组的5年生存率分别为78.0%和74.6%(HR=1.03，P=0.89)[11]。虽然一代EGFR-TKI辅助治疗OS并不理想，但第三代EGFR-TKI奥希替尼的Ⅲ期临床研究(ADAURA)结果给我们带来了惊喜，并改变了早期EGFR突变NSCLC患者辅助靶向治疗的临床实践[12]。结果显示，无论是在Ⅱ～ⅢA期亦或是全人群(IB～ⅢA期)NSCLC患者中，奥希替尼组较安慰剂组的中位DFS时间均显著延长，HR值分别为0.17(0.11～0.26)和0.20(0.14～0.30)，同时降低了患者中枢神经系统复发转移的风险。

然而，对早期EGFR突变NSCLC患者术后是否给予辅助含铂双药化疗仍存在争议。日本KONDO等[13]研究发现，EGFR突变NSCLC患者中存在高级别(实体或微乳头状)成分，且无论其是否为主要成分，可被认为是Ⅰ期肺腺癌复发的独立预测因素。ADAURA研究的亚组分析显示，不同分期患者获益程度差异较大，ⅠB期患者较Ⅱ期及Ⅲ期患者术后无论是否接受辅助化疗，辅助奥希替尼治疗获益降低，HR值分别为0.50、0.17、0.12。新加坡一项回顾性研究结果表明，ⅠB～ⅢA期EGFR突变NSCLC患者在没有辅助奥希替尼治疗情况下5年DFS率为37.2%，且达到5年生存期后ⅠA期及ⅠB期患者生存曲线差异较小[14]。对于EGFR突变患者术后辅助化疗的疗效如何，尽管ADAURA研究对照组中ⅠB或Ⅱ期患者接受辅助化疗的比例远高于新加坡研究中EGFR突变NSCLC患者，但两项研究中患者2年的DFS相似，这提示辅助化疗的效果有限。

1.2.2新辅助靶向治疗 已有多项Ⅱ期临床研究探索了EGFR-TKI在可手术、EGFR突变NSCLC患者新辅助治疗中的作用，结果表明其客观缓解率(ORR)约58.5%，且患者耐受性良好；但ⅢA期患者的降期率仅为14.0%，pCR为0[15]。CTONG 1103为一项Ⅱ期临床试验，其对比了厄洛替尼和化疗新辅助治疗ⅢA～N2期EGFR突变NSCLC患者的治疗效果，最终总体生存分析结果显示，厄洛替尼治疗组ORR为54.1%，MPR为9.7%。但厄洛替尼组和化疗组的中位OS未有统计学差异(HR=0.83，95%CI=0.47～1.47)，分别为42.2个月以及36.9个月[16]。对于应用了TKI新辅助治疗的患者，复发后再应用EGFR-TKI仍有较高的ORR和疾病控制率(DCR)，这也可能是两组OS没有差别的原因之一。

在2021年ASCO会议上也报道了三代EGFR-TKI奥希替尼用于可切除Ⅱ～ⅢB期EGFR突变NSCLC患者的新辅助治疗研究——NEOS研究的初步结果，在完成疗效评估的28例患者中，ORR为71%(20/28)，DCR为100%(28/28)；并且在22例手术患者中，1例患者达到了pCR(5%)，这突破了TKI新辅助治疗难以达到pCR的既往结果[17]。此外，目前正在进行的Ⅲ期NeoADAURA研究旨在探索奥希替尼单药或联合化疗作为新辅助治疗用于可切除EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性，其结果值得期待。

2 不可手术的局部晚期NSCLC治疗进展

对于不可手术、局部晚期NSCLC患者，既往以根治性同步放化疗(CCRT)治疗为主。PACIFIC研究发现CCRT后给予1年的度伐利尤单抗巩固治疗，可以显著改善患者的生存预后，是当前指南推荐的标准治疗模式[18-19]。

2021年ASCO会议上公布了PACIFIC研究5年长期随访数据，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为47.5、29.1个月，5年OS率分别为42.9%和33.4%。此外，值得注意的是近1/3的患者5年无疾病复发，提示CCRT后度伐利尤单抗巩固的治疗模式，在为患者带来持续OS获益的同时亦有持久的无进展生存期(PFS)获益[20]。

然而在临床实践中，特别是在我国，考虑到患者的身体状况以及CCRT毒性更大，并非所有Ⅲ期NSCLC患者都能接受且耐受CCRT。因此，CCRT模式作为标准治疗，仅部分患者可以接受和实施。GEMSTONE-301研究扩展了PACIFIC研究的入组人群，同时探讨了接受CCRT或者序贯放化疗(SCRT)之后未发生疾病进展的Ⅲ期不可切除的NSCLC患者，随机接受PD-L1抑制剂舒格利单抗巩固治疗2年的有效性和安全性，且此研究排除了EGFR/ALK/ROS1阳性患者。2021年ESMO上首次公布了其研究成果，结果显示，与安慰剂组相比，舒格利单抗组由盲态独立中心审查委员会评估的中位PFS显著延长(9.0个月vs. 5.8个月，HR=0.64)，OS数据尚不完善。并且无论接受CCRT还是SCRT的患者均观察到了免疫巩固治疗的临床获益，CCRT治疗组患者的中位PFS为10.5个月(HR=0.66)，SCRT治疗组患者中位PFS为8.1个月(HR=0.59)。该研究中舒格利单抗巩固治疗的患者的PFS明显短于PACIFIC研究中度伐利优单抗巩固治疗的患者的PFS(9.0个月 vs. 16.9个月)，其原因可能是多方面的，包括GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究入组的患者人群不同(中国人群 vs. 西方人群)、治疗模式不同(同步或序贯放化疗 vs. 只有同步放化疗)以及分期较早期患者比例不同(ⅢA期患者比例29% vs. 53%)等。研究中舒格利单抗未发现新的免疫相关安全性信号[21]。因此，舒格利单抗为CCRT或SCRT治疗后未进展的不可手术的Ⅲ期NSCLC患者提供了一种新的、有效的巩固治疗选择。

除上述探讨外，PACIFIC模式下联合新型免疫治疗药物的随机Ⅱ期临床研究——COAST研究的成功，为联合免疫治疗模式的探讨奠定了基础。临床前研究证实，对荷瘤模型小鼠进行放疗可以促进CD73和HLA-E(NKG2A配体)的表达，从而抑制抗肿瘤免疫应答[22-23]。Oleclumab通过拮抗CD73，减少细胞外腺苷的产生，从而促进抗肿瘤免疫[24]。Monalizumab通过阻断NKG2A，促进自然杀伤细胞和CD8+T细胞功能，增强抗肿瘤免疫功能[25]。COAST研究比较了度伐利尤单抗单药巩固治疗和分别与Oleclumab或Monalizumab这两种新型免疫治疗药物联合巩固治疗的疗效和安全性。结果显示，联合治疗的患者ORR和中位PFS均超过单药度伐利尤单抗治疗。度伐利尤单抗单药组以及度伐利尤单抗联合Oleclumab组、度伐利尤单抗联合Monalizumab组的ORR分别为25.4%、38.3%、37.1%，中位PFS分别为6.3个月、未达到和15.1个月[26]。

3 晚期NSCLC治疗进展

晚期NSCLC以系统性全身治疗为主。对于驱动基因突变阳性患者一线治疗首选靶向药物；而对于驱动基因突变阴性患者一线治疗可根据患者PD-L1表达、机体状况等选择含铂双药化疗、化疗联合贝伐珠单抗治疗、ICIs单药治疗、双免疫治疗、化疗联合ICIs或化疗联合贝伐珠单抗联合ICIs等不同的治疗方案。二线及后线治疗根据目前的循证依据选择具体的治疗策略和药物。

3.1 晚期NSCLC免疫治疗

3.1.1基于PD-L1表达的免疫治疗策略的选择2021年，有多项研究报道了晚期驱动基因阴性的NSCLC患者应用ICIs可获得长期生存。在单药免疫治疗的研究中，早期的KEYNOTE-001研究结果显示，PD-L1≥50%的患者5年生存率为29.6%，为此类患者带来了长期生存的希望[27]。KEYNOTE-024研究结果显示，PD-L1≥50%的患者应用帕博利珠单抗组5年OS率相较于化疗组提高近一倍(31.9% vs. 16.3%)[28]。在KEYNOTE-024、KEYNOTE-189以及Checkmate 227这三项临床研究中PD-L1≥50%患者的3年OS率分别达到43.7%、43.7%和43.0%，提示在PD-L1高表达人群中单药免疫治疗、单药免疫治疗联合化疗、双药免疫治疗在长期疗效上未见显著差异，因此在治疗方案选择上需根据患者个体情况来决定。对于PD-L1为1%～49%的人群，2021年在ASCO大会上报道了美国FDA对多项一线免疫治疗和免疫治疗联合化疗的汇总分析结果，显示这一人群应用免疫治疗联合化疗的生存获益较单纯免疫治疗显著延长(OS：21.4个月 vs. 14.5个月，HR=0.68；PFS：7.7个月 vs. 4.2个月，HR=0.69)。值得一提的是，亚组分析中年龄≥75岁患者PFS、OS的HR值均临近中线，提示高龄患者免疫联合化疗获益有限，单纯免疫治疗仍不失为可选择的治疗策略[29]。对于PD-L1表达阴性(PD-L1<1%)的患者，国内学者的一项荟萃分析结果显示，单药免疫治疗患者的OS显著短于双药(抗PD-1+抗CTLA-4)免疫治疗患者(HR=1.23，95%CI=1.01～1.49)[30]。同样KEYNOTE-189、Checkmate 227研究显示，PD-L1<1%的患者3年OS率分别为23.3%、34.0%，提示双药免疫治疗在PD-L1阴性患者中的疗效优势。

尽管免疫治疗为晚期NSCLC患者带来了长期生存的希望，但临床上仅约20%的患者对免疫治疗敏感，PD-L1这一生物标志物尚无法满足当今精准治疗的需求，需要探索其他的生物标志物。另外由于缺乏头对头比较的研究，在众多的一线免疫相关治疗方案中如何给患者选择最适合的方案，也是临床上的难点问题。国内学者通过网状Meta分析对晚期NSCLC一线免疫治疗方案的优化选择进行了探索，为临床选择个体化的免疫治疗方案提供了有力的依据[31]。

3.1.2驱动基因突变的晚期NSCLC患者免疫治疗进展 亚洲肺腺癌患者中EGFR突变的比例高达51.4%，EGFR-TKI是目前指南推荐的首选治疗药物，但TKI耐药后、缺乏后续治疗靶点的患者尚缺乏有效的治疗手段。临床研究数据显示，TKI耐药后，传统化疗的疗效有限，而单药免疫治疗的疗效也不尽如人意。以免疫治疗为基础的联合治疗却为此类患者带来了希望。IMpower150研究率先探索了免疫治疗联合抗血管生成及化疗的治疗模式，为携带EGFR敏感突变(19del/L858R)的人群带来OS获益。ABCP组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇)与BCP(贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇)组相比较，中位OS延长了大约11.3个月(29.4个月 vs. 18.1个月，HR=0.60)[32]。Orient-31为全球首个EGFR-TKI耐药后的随机、双盲、Ⅲ期前瞻性研究，纳入了EGFR-TKI治疗耐药非鳞状NSCLC患者，主要研究终点为PFS。相比化疗，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗可显著延长患者的PFS(6.9个月 vs. 4.3个月)，且疾病进展风险下降了54%，成为EGFR-TKI耐药患者治疗的新突破[33]。

ALK阳性NSCLC患者一线首选靶向治疗，免疫治疗被认为是这类患者治疗的禁区。2021年世界肺癌大会上的一项单臂Ⅱ期多中心临床研究，分析了帕博利珠单抗联合化疗用于后线治疗EGFR/ALK突变靶向耐药的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。该研究总共纳入了33例患者，免疫联合化疗治疗EGFR以及ALK突变患者的ORR分别为42%、29%，中位OS分别为22.2、2.9个月，1年OS率分别为76%、14%[34]。虽然纳入研究的ALK阳性患者例数较少，但与EGFR突变患者相比，免疫治疗联合化疗在ALK突变患者中疗效非常有限。

3.1.3免疫治疗新靶点的探索 以抗PD-1、PD-L1为代表的ICIs已在晚期NSCLC患者的治疗中取得了巨大成功，且改变了患者的治疗格局，但并非所有患者均能从这些ICIs治疗中获益。为了提高恶性肿瘤对免疫治疗的应答，新的免疫相关靶向药物正在研发当中。目前有较高研发热度的新靶点包括TIGIT[35]、LAG-3[36]、OX40[37]、IDO[38]、TIM-3[39]等；免疫双抗相关的药物，如SHR-1701(靶向PD-L1和TGF-b的双功能融合蛋白)[40]、KN046(抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体)[41]等的临床试验也在如火如荼进行中，相信更多新靶点的发现及新药物的开发终将克服众多的免疫治疗难题，造福更多免疫治疗耐药的患者。

3.1.4免疫治疗导致的不良反应 免疫治疗相关的不良反应(irAE)发生率高，超过80%接受单药免疫治疗和超过95%接受免疫联合治疗的患者会发生irAE。对IMpower 130、132、150汇总分析发现，发生irAE的患者往往伴有更长的OS以及更高的ORR[42]。CheckMate-9LA研究中对irAE患者的分析显示，1年后维持治疗反应的患者的比例高达56%，表明虽然治疗中断，但是因irAE停药的患者仍然可从治疗中持续获益[43]。

3.2 晚期NSCLC靶向治疗

NSCLC中存在多种可导致肿瘤发生与发展的驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、c-MET、HER2及RET等。随着肺癌治疗进入到精准治疗时代，分子分型决定了患者的治疗方案。先前的研究已证实分子靶向药物显著延长了驱动基因突变(如EGFR、ALK等)患者的生存期并提高了患者的生活质量，成为此类晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。另外针对一些既往无药可用的突变如KRAS以及一些较为少见的突变如HER2、c-MET、RET等，新型药物研发层出不穷，相关的临床试验研究也取得了令人欣喜的效果。

3.2.1KRAS突变KRAS突变广泛存在于不同肿瘤中，在NSCLC中，约25%的患者携带KRAS突变，然而一直以来缺乏针对此突变位点的靶向药物，Sotorasib的出现打破了KRAS靶点不可成药的魔咒。CodeBreak 100研究评估了Sotorasib在携带KARSG12C突变、一线标准治疗后进展的NSCLC患者中的抗肿瘤活性。基于124例患者的相关数据分析显示，ORR为37.1%(其中完全缓解、部分缓解分别为1.6%、35.8%)，DCR为80.6%，中位PFS 为6.8个月，中位OS则为12.5个月，展示了Sotorasib治疗KRASG12C突变患者的长期生存优势[44]。基于上述研究，2021年5月FDA批准了Sotorasib用于后线治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者，Sotorasib也因此成为靶向KRAS的里程碑药物。

尽管此类药物应用时间不长，耐药仍是人们关注的话题。Adagrasib是一种高选择性的口服小分子KRAS G12C抑制剂。其通过非活性状态下与KRAS G12C不可逆地选择性结合，阻止细胞生长进而导致癌细胞死亡。一项汇集了38 例不同肿瘤接受Adagrasib治疗的KARSG12C突变患者的研究显示，部分患者出现KRAS继发性突变或扩增，部分患者参与受体酪氨酸激酶RAS-MAPK信号转导的基因(如NRAS、BRAF、MAP2K等)发生突变，还有2例肺腺癌患者出现了病理类型转化，揭示Adagrasib复杂的耐药机制[45-46]。因此，如何延缓并减少药物耐药，提高治疗有效率，联合治疗或为未来的选择方向。

3.2.2少见突变EGFR20外显子插入突变(EGFR20ins)大约占EGFR突变的NSCLC的4%～12%，在亚洲和不吸烟患者中较为常见，对临床应用的1～3代EGFR-TKI多数原发耐药，传统化疗缓解时间也较短。NCT02716116的研究结果显示，在经过治疗的EGFR20ins突变患者中，Mobocertinib(TAK-788)这一选择性靶向EGFR20ins突变的TKI后线治疗的患者的ORR接近30%，PFS为7.3个月，且具有较长的缓解持续时间(17.5个月)，显著优于化疗[47]。另一针对EGFR/MET的双特异性抗体Amivantamab，Ⅰ期临床试验CHRYSAIS研究的初步结果显示，Amivantamab单药治疗经治EGFR20ins突变患者的ORR为40%，中位PFS为8.3个月[48]。这两种靶向药物为EGFR20ins突变患者带来了福音，已获美国FDA批准用于该类患者治疗，在我国也已进入优先评审中。国产药物吡咯替尼在HER2 20ins突变患者治疗上也取得了不错的疗效。Ⅱ期临床研究结果显示，含铂化疗经治的HER2突变(含20ins突变)肺腺癌患者吡咯替尼后线治疗的中位PFS约为6.9个月，中位OS约为14.4个月[49]。

此外，针对少见突变的多种靶向药物2021年在国内获批上市，包括针对RET基因融合阳性的普拉替尼，针对MET14外显子跳跃突变的赛沃替尼等药物。

3.2.3抗体偶联(ADC)类药物的探索HER2、TROP-2、c-Met等突变患者预后不良，ADC类药物发展改善了这部分患者的相关预后。DESTINY-Lung01研究初步分析结果显示，ADC类药物——Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd，DS-8201)在经治HER2突变NSCLC患者中显示出强大而持久的抗肿瘤活性，中位OS为17.8个月[50]。TROP-2是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种实体瘤中均有高表达，与患者不良预后相关。TROPION-PanTumor01是一项正在进行的多中心、开放标签、剂量扩展Ⅰ期研究，评估datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)在多种实体瘤中的应用。在伴有AGAs经多线治疗的晚期NSCLC患者中观察到的抗肿瘤活性令人鼓舞，ORR为35%，中位缓解持续时间(DOR)为9.5个月[51]。此外，针对c-Met突变患者的治疗也有了最新突破。c-Met由MET原癌基因编码，是一种受体酪氨酸激酶和肝细胞生长因子受体，其异常激活与肿瘤的发生和发展密切相关。Telisotuzumab vedotin(Teliso-V)是一种抗c-Met单克隆抗体ABT-700和单甲基auristatin E的抗体-药物偶联物。一项Ⅱ期研究探索了Teliso-V治疗c-Met阳性经治晚期NSCLC患者的效果，结果显示在EGFR阴性非鳞NSCLC队列当中，患者的ORR为35.1%；而c-Met高表达人群的ORR达到53.8%，中表达人群的ORR为25.0%。

4 总结

回望2021年，NSCLC领域取得了许多重要的进展，无论是围手术期治疗模式的改变，抑或是免疫治疗新靶点的探索，还是罕见突变靶向治疗药物的突破。随着新药物的不断研发上市，基础研究及临床研究的逐渐深入，必将会改变我们的临床实践，为NSCLC患者带来更精准的治疗、更少的不良反应、更好的生活质量以及更长的生存期。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者贡献：所有作者共同参与了论文选题、框架设计及文献整理等工作。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： All the authors have participated in topic selection, framework design and literature curation. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.