1例Kallmann综合征女性患者临床特点和妊娠结局及文献复习▲

江 丽 夏千喜 王道刚

(1 四川省成都市郫都区妇幼保健院内科，成都市 611730，电子邮箱：jiang_li71@163.com；2 四川大学华西临床医学院，四川省成都市 610041)

先天性下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)合成、分泌和/或功能障碍称为特发性低促性腺激素性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)，当合并嗅觉丧失或减退时，又称Kallmann综合征，约占IHH的50%，部分Kallmann综合征患者还可伴有其他器官缺陷。Kallmann综合征女性患病率低，男女患病率比例为5 ∶1[1-2]，一旦女性患病则严重影响青春期发育和生育能力。目前，有关Kallmann综合征妇女妊娠的文献多为国外个案报告[3-8]，而国内几乎未见详细的报告。因此，本文报告1例Kallmann综合征女性的诊断、治疗及妊娠结局，并复习相关文献，以提高对Kallmann综合征女性患者的认识。

1 临床资料

患者女性，20岁，因“原发性闭经，伴第二性征未发育，嗅觉丧失4年”于2014年2月11日就诊于北京大学深圳医院生殖内分泌门诊。患者因原发性闭经从2010年(16岁时)开始在当地县级医院妇科就诊，检查发现子宫未发育，因诊疗条件有限，未能明确病因，予人工月经周期药物治疗1个月(具体药物不明)，无撤退性出血。此后患者因学习、工作等原因未再就诊。患者20岁后仍无月经初潮，遂于2014年2月11日至北京大学深圳医院就诊。既往史：否认重大疾病史，否认类固醇激素等药物使用史及长期剧烈运动史。个人史：其母亲孕2产1，患者为足月顺产，生后母乳喂养。学习成绩一般，初中学历。家族史：父母非近亲婚配，父系和母系家族中无类似病史。入院体格检查：体温 36.4℃，心率68次/min，呼吸频率18次/min，血压108/68 mmHg，身高145 cm，体重41 kg，无腋毛、阴毛，乳房略有发育(Tanner 1级)；心、肺、腹部检查未见异常；外生殖器为女性，幼稚型。门诊实验室检查结果：性激素检查提示促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)3.01 mIU/mL(参考值范围：10.87～58.6 mIU/mL)，促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)11.05 mIU/mL(参考值范围：16.7～113.6 mIU/mL)，雌二醇<20 pg/mL(参考值范围：20～40 pg/mL)，泌乳素5.33 ng/mL(参考值范围：2.74～19.61 ng/mL)，孕酮0.16 ng/mL(参考值范围：<0.78 ng/mL)，睾酮0.12 ng/mL(参考值范围：0.1～0.75 ng/mL)。甲状腺功能检查提示游离三碘甲状腺原氨酸4.02 pmol/L(参考值范围：2.30～6.30 pmo/L)，游离四碘甲状腺原氨酸18.56 pmol/L(参考值范围：10.30～24.50 pmo/L)，超敏促甲状腺素2.296 mIU/L(参考值范围：0.4～4.5 mIU/L)。抗缪勒氏管激素0.77 ng/mL(参考值范围：0.24～11.78 ng/mL)。血常规检查提示红细胞计数4.28×1012/L(参考值范围：3.5～9.5×1012/L)，血红蛋白100 g/L(参考值范围：115～150 g/L)，平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)81.1 fL(参考值范围：82.0～100.0 fL)，平均红细胞血红蛋白量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)23.4 pg(参考值范围：27～34 pg)，血清铁蛋白78.4 ng/mL(参考值范围：>20.0 ng/mL)。其他生化检查如肝肾功能、血糖、电解质、血脂、凝血功能等检查均未见异常。染色体检查提示46,XX。乳腺超声检查提示双侧乳腺呈增生样改变。子宫附件超声检查提示子宫切面大小为17 mm×18 mm×10 mm，宫体和宫颈之比接近1(考虑幼稚子宫)，双侧卵巢显示不清。 上腹部、泌尿系超声未见异常。垂体MRI检测未见异常。右侧腕关节X线片显示右侧掌指骨及尺桡骨远端骨骺未完全闭合。骨密度检查提示第1～4腰椎骨质疏松，左侧股骨大转子骨质疏松。初步诊断为Kallmann综合征。于2014年3月21日开始给予性激素替代治疗：替勃龙(南京欧加龙制药，国药准字H20051085)口服(2.5 mg/次，2次/d)以及碳酸钙D3片(惠氏制药，国药准字H10950029)口服(0.5 g/次，2次/d)。长期服用以上药物，约半年复诊1次。

2014年10月1日门诊复诊时，患者身高146 cm，体重43 kg，乳房较前略有发育，仍无腋毛、阴毛。性激素检查提示LH 1.711 mIU/mL，FSH 3.86 mIU/mL，雌二醇<20 pg/mL，泌乳素12.96 ng/mL，孕酮0.35 ng/mL，睾酮0.04 ng/mL。2015年3月17日复查子宫附件彩超提示子宫较小，考虑幼稚子宫，不除外鞍状子宫(子宫切面大小为35 mm×30 mm×17 mm)，形态尚正常，内膜呈“Y”形柱状，厚约4.9 mm；右侧卵巢大小约20 mm×12 mm，左侧卵巢大小约20 mm×11 mm，内均未见明确卵泡。2015年9月22日门诊复诊时，患者身高150 cm，体重44 kg，乳房略有发育，仍无腋毛、阴毛。复查子宫附件彩超提示子宫发育异常，拟诊不全纵隔子宫，子宫及双侧卵巢偏小。因患者希望月经来潮，给予人工月经周期治疗：戊酸雌二醇片(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20130009)口服，1 mg/次，2次/d，连续服用21 d；地屈孕酮(荷兰Abbott Biologicals B.V.，批号：H20130110)口服，10 mg/次，2次/d，连续服用10 d；继续服用碳酸钙D3片(剂量、用法同前)。患者长期服用上述药物维持月经周期。

患者于2015年10月结婚，婚后一直未避孕，未能自然受孕。2017年7月25日复查经阴道子宫附件彩超提示不全纵隔子宫(子宫切面大小为31 mm×35 mm×17 mm)，子宫内膜纤细，右侧卵巢大小约16 mm×10 mm，内见1～2个卵泡，较大卵泡大小约6 mm×4 mm，左侧卵巢大小约18 mm×11 mm，内见1～2个卵泡，较大卵泡大小约8 mm×6 mm。因患者有生育要求，2017年8月开始接受促排卵治疗。促排卵治疗方案：人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，hMG；丽珠制药厂，国药准字H10940097)肌内注射，150 IU/d，6～8 d，每3 d复查1次超声监测卵泡发育，当优势卵泡直径大于18 mm，立即给予肌内注射1次人类绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG；上海丽珠制药有限公司，国药准字H20033378)10 000 IU，并指导同房。2017年8月至2018年2月，患者共接受促排卵治疗5次。患者末次月经时间为2018年3月7日，2018年3月12日开始注射用尿促性腺激素(厂家：烟台东诚北方制药有限公司；国药准字：H20033109)75 IU/d，使用6～8 d，每3 d复查1次彩超监测排卵。2018年3月18日彩超提示不全纵隔子宫，子宫内膜厚约0.7 cm，右侧卵巢大小约1.2 cm×1.1 cm，可见2～3个卵泡，较大者约20 mm×20 mm，左侧卵巢大小约2.0 cm×1.5 cm，可见2～3个卵泡，较大者约8 mm×7 mm。于2018年3月18日晚予肌内注射hCG 10 000 IU，并指导同房。2周后查血hCG升高，明确妊娠。

2018年5月29日(孕12周)来我院产科门诊建卡产检。血常规检查提示红细胞计数3.94×1012/L，血红蛋白98 g/L，MCH 24.8 pg，MCV 77.9 fL；血清铁蛋白93.7 ng/mL。地中海贫血基因检测提示无缺失型和非缺失型α/β地中海贫血基因突变。2018年9月5日(孕26周)OGTT提示0 h、1 h、2 h血糖分别为4.02 mmol/L、8.91 mmol/L、9.79 mmol/L，诊断为妊娠糖尿病，经饮食控制、运动后血糖可达妊娠糖尿病血糖控制标准[9]。孕32周后患者出现明显多饮(每日饮水12 000～15 000 mL)、多尿、夜尿增多，无多食、消瘦等，查血糖、电解质、尿比重等未见异常。2018年11月23日(孕37+3周)因“全身皮肤瘙痒半月”入住我院产科。入院时身高150 cm，体重62 kg。辅助检查：血常规检查提示红细胞计数3.58×1012/L，血红蛋白88 g/L，MCH 24.6 pg，MCV 82.2 fL；血清铁蛋白63.6 ng/mL。肾功能检查提示血清尿素氮4.79 mmol/L(参考值范围：1.43～7.14 mmol/L)，肌酐101.8 μmol/L(参考值范围：19.8～87.1 μmol/L)。尿pH值6.0，尿比重1.01。肝功能提示ALT 31 U/L(参考值范围：7～40 U/L)，AST 28 U/L(参考值范围：13～35 U/L)，碱性磷酸酶315 U/L(参考值范围：35～100 U/L)，胆汁酸22.7 μmol/L(参考值范围：0～10 U/L)，诊断为妊娠期肝内胆汁淤积，给予熊去氧胆酸胶囊(德国Dr.Falk Pharma GmbH，批号：H20181059)口服，0.25 g/次，2次/d。2018年11月30日(孕38+3周)剖宫产一重2 780 g女婴，女婴外观无畸形，身长48 cm，出生后1 min、5 min、10 min Apgar评分分别为9分、10分、10分。术中可见子宫外观呈马鞍状，宫底部见3.0 cm×4.0 cm不全子宫纵隔，双侧卵巢偏小，大小约1.0 cm×1.0 cm。2018年12月3日(术后3 d)复查性激素提示LH 0.46 mIU/mL，FSH 0.07 mIU/mL，雌二醇>1 000 pg/mL，泌乳素>200 ng/mL，孕酮>40 ng/mL，睾酮1.81 ng/mL。肝肾功能未见异常，甲状腺功能检查提示游离三碘甲状腺原氨酸3.99 pmol/L(参考值范围：3.07～5.28 pmo/L)，游离四碘甲状腺原氨酸8.37 pmol/L(参考值范围：5.92～10.81 pmo/L)，超敏促甲状腺素4.36 mIU/L(参考值范围：0.44～5.14 mIU/L)。患者产后约3 d多饮、多尿症状消失，产后6周复查OGTT未见异常，母乳喂养至产后6个月。

2 讨 论

Kallmann综合征呈家族性或散发性发病，是由于先天性GnRH缺乏造成青春期下丘脑-垂体-性腺轴未能激活而表现为第二性征不发育和(或)不能生育，常合并有嗅觉丧失或减退及其他各种畸形[1]。Kallmann综合征是基因突变性疾病，致病基因繁多，但患者的临床表现与基因突变部位之间并非简单的对应关系，在同一家系中，甚至同卵双胎中，其性腺功能减退和嗅觉异常的程度可能不同，治疗效果也可能有差异[10-13]。该病诊断主要依靠临床表现、B超或MRI等影像学检查以及内分泌检查。本文报告的女性患者20岁仍无月经初潮，伴第二性征未发育，嗅觉丧失，染色体核型未见异常(46，XX)，激素水平检测雌二醇、LH、FSH均低于正常水平，垂体分泌的其他激素如甲状腺激素、泌乳素水平未见异常，垂体MRI检测亦未见异常，右侧腕关节X线片提示骨龄落后，故诊断为Kallmann综合征。

Kallmann综合征的治疗需根据不同的年龄阶段和生育要求采取不同的措施，治疗目的是促进并维持第二性征的发育，恢复生育能力，提高骨密度，预防骨质疏松。女性Kallmann综合征最初的治疗目的为模拟正常青春期发育过程，给予雌激素治疗，以促进性器官和第二性征的发育。待卵巢、子宫发育达到或接近成年女性时，加用孕激素建立月经周期，保护子宫内膜。同时，考虑到低雌激素水平可导致骨质疏松等，建议常规补充钙剂和维生素D。Tang等[3]的研究结果显示，雌激素促进子宫、卵巢发育的关键在最初3年，子宫大小和内膜厚度会逐渐增加，3年后则无明显变化。但Kallmann综合征女性由于青春期下丘脑-垂体-性腺轴未能激活，卵巢、子宫错过了最佳发育时间，以及雌孕激素受体可能较正常青春期发育女性减少或敏感性降低，即使给予较长时间的雌激素治疗，卵巢、子宫的发育仍会受影响，例如本例患者接受性激素替代治疗3年余，随访妇科超声提示虽卵巢、子宫逐渐发育，但最终卵巢偏小，有纵隔子宫。此外还有研究报告Kallmann综合征女性存在双角子宫[14]。

Kallmann综合征女性由于促性腺激素水平低，不能形成成熟卵泡和自发性排卵，导致自然受孕困难。目前hCG、hMG、高纯度重组人LH、高纯度重组人FSH以及脉冲式GnRH等均可用于Kallmann综合征女性的促排卵治疗，可诱发卵泡成熟和促进排卵，使其获得受孕机会[3,5-7,14-15]。研究显示，hMG+hCG用于Kallmann综合征妇女的促排卵治疗，6个周期后累计受孕率可达72%[16]，本例患者采用同样的促排卵治疗方案，5个治疗周期后自然受孕。另有文献报告，睾酮也可增加Kallmann综合征女性的受孕概率[17]。Kallmann综合征女性的受孕方式可以用促排卵自然受孕和胚胎移植[4-8,14,18]。

Kallmann综合征孕妇常见的合并症有妊娠期肝内胆汁淤积、妊娠高血压、妊娠糖尿病等[4-6]，但未见合并地中海贫血的报告。本文报告的这例Kallmann综合征孕妇同时合并妊娠期糖尿病和妊娠期肝内胆汁淤积。此外，该患者孕前和孕期贫血，MCV、MCH降低，表现为小细胞低色素性贫血，而反复血清铁蛋白检查未见异常，地中海贫血基因检测排除了缺失型和非缺失型α和β地贫基因突变。考虑到Kallmann综合征与地中海贫血均是基因缺陷性疾病，故不能排除Kallmann综合征孕妇合并的小细胞低色素性贫血，是由除了缺失型和非缺失型α和β地贫基因突变以外的其他少见地中海贫血基因突变引起的可能。

Kallmann综合征孕妇可以自然分娩[18]，但从孕期合并症、并发症以及母婴安全的角度出发，多数Kallmann综合征孕妇选择剖宫产[4-8,14,18]。本文的Kallmann综合征妇女由于合并妊娠期肝内胆汁淤积而选择剖宫产。Kallmann综合征妇女产后泌乳素水平正常，可正常哺乳[4,6,18]，本病例产后泌乳素水平高，母乳喂养至产后6个月。

总之，Kallmann综合征是一种少见病，主要影响女性第二性征发育和生育能力，但通过雌激素替代治疗可获得第二性征发育，有生育要求的妇女可通过多种方式促进卵泡成熟和排卵而获得受孕机会。Kallmann综合征孕妇在孕期合并症、分娩方式、产后哺乳等方面都与正常女性无明显差别。