神经血管耦合在脑小血管病中作用的研究进展▲

张 月 吴 多 陈梓焜 莫雪妮

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530200，电子邮箱：1127053443@qq.com；2 广西中医药大学第一附属医院脑病科，南宁市 530023)

【提要】 神经血管耦合(NVC)作为调节脑血流重要的机制，可根据脑活动需求及时输送氧气和营养物质以维持大脑内环境稳态。脑小血管在大脑的自动调节中起关键作用，其主要依赖于NVC的正常运行。NVC机制受损，可导致位于脑微循环终末端的小血管缺血缺氧，局部脑血流无法响应神经元信号传导，引起或加重脑小血管疾病甚至认知功能障碍、痴呆等。近年来，NVC因其在大脑脑血流的自动调节中起关键作用而受到广泛关注。因此，了解NVC在脑小血管病中的调节机制，对于阻止脑小血管病的进一步发展，改善脑缺血及认知功能障碍等方面具有重要意义，现就NVC在脑小血管病中作用的研究进展进行综述。

大脑的重量虽只占人体体重的2%，但其能量消耗却占机体的20%[1]。大脑不仅能维持呼吸活动、心血管、内分泌等生理活动，而且还承载记忆、学习、决策、情感等一系列高级认知功能[2]。脑细胞能量储备有限，当无法满足因活动代谢所需要的氧气及营养物质时，脑血流量将会中断，脑血流量中断几秒后脑功能停止，几分钟内则可发生不可逆的神经元损伤[3]。因此，脑血流的自动调节显得尤为重要。大脑的正常功能活动高度依赖神经血管耦合(neurovascular coupling,NVC)，即神经活动调控局部血流以满足脑能量需求的瞬时变化，从而维持大脑功能与结构的完整性[4]。NVC机制是大脑微循环固有的调节机制[5]，而在脑小血管病(cerebral small vascular disease,CSVD)或神经退行性疾病早期就已经出现NVC受损[6]。研究表明，CSVD是引起认知功能障碍的主要原因之一，年龄衰老会削弱NVC的调节作用，减少脑血流量，导致氧气和营养物质的输送供不应求，局部脑组织缺血缺氧，最终引起认知功能下降[7]。近年来，NVC因其在大脑脑血流的自动调节以及CSVD的病理生理机制中起关键作用而受到广泛关注，现就NVC在CSVD中作用的研究进展进行综述。

1 脑微循环NVC的调控机制

NVC的调控取决于脑神经元、星形胶质细胞、脑小动脉内皮细胞和平滑肌细胞之间的协同作用[8]。神经元产生的信号可以直接或间接作用于局部血管以扩张小动脉，最终调节脑血流量[9]。神经元与突触活动的激活，增加了局部神经元与星形胶质细胞的能量消耗，在这个过程中，为保证局部神经活动具备与之相匹配的脑血流量及能量，神经元和星形胶质细胞释放谷氨酸作用于小动脉平滑肌细胞[10]。谷氨酸激活了神经元上的N-甲基-D-天冬氨酸受体并与之结合，从而能有效增加钙离子内流；谷氨酸受体又可通过激活级联途径，产生花生四烯酸，继而催化产生环氧二十碳三烯酸和前列腺素E2引起小动脉扩张[11-12]。星形胶质细胞通过三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)及其代谢物与其他细胞相互通信，而ATP属于内皮细胞P2Y受体激动剂，故星形胶质细胞的ATP也可能作用于内皮细胞P2Y受体，从而促进内皮细胞中一氧化氮的产生以舒张血管[13-14]。最新的研究显示，不同于中枢神经系统其他血管节段的内皮细胞，脑微循环小动脉内皮细胞具有丰富的小窝，其功能独立于一氧化氮合酶介导的一氧化氮合酶/一氧化氮途径，可通过小窝蛋白依赖性途径主动将信号从中枢神经系统传递给平滑肌细胞，从而使血管扩张[15]。由上可知，在脑微循环中NVC调节机制主要包括两个方面，一是星形胶质细胞介导钙离子内流释放一氧化氮、环氧二十碳三烯酸、前列腺素E2等血管舒张因子作用于平滑肌细胞以扩张小动脉；二是内皮细胞通过一氧化氮合酶/一氧化氮途径或小窝蛋白依赖性途径舒张血管。因此，NVC的调控机制在维持脑微循环动态平衡中起关键作用。

2 脑小血管微循环网络的破坏与重建

在脑小血管微循环网络中，微血管内皮细胞参与血脑屏障的构成；内皮细胞功能障碍和血脑屏障完整性被破坏会引起血脑屏障通透性增加，引起血浆及可溶性大分子物质渗入血管壁和周围实质，从而导致内皮功能障碍[16]。影像学研究表明，血脑屏障渗透性的增加使脑白质高信号的总负担加重[17]，导致血管壁增厚、血管周围空间增大、血管密度降低等病理改变[18]。此外，高血压、神经退行性变或散发性脑淀粉样血管病可引起脑深部或脑表面直径2～10 mm的微小出血，也可引起小血管病变。虽然CSVD主要累及大脑远端小血管及神经元，却也可以破坏脑小血管微循环网络中的结构连接，从而影响整个大脑功能。由脑小血管微循环障碍所致的CSVD是引起认知功能障碍与痴呆的重要因素[19]。研究表明，CSVD占痴呆病例的45%，占脑卒中病例的25%，且患病率随着年龄的增长而增加，影响了大约5%的50岁以上人群，甚至影响了几乎100%的90岁以上人群[20]。因此，在CSVD中重建脑小血管微循环对于维持脑稳态及阻断CSVD进展为认知功能障碍具有重要意义。

脑微循环血管周围的细胞之间的相互作用发生改变时，细胞间的营养耦合被破坏，从而引起脑损伤，但脑损伤后细胞间的可塑机制维持了神经血管的动态平衡[21]。已有研究证实CSVD的病理变化是导致缺血性和出血性脑损伤的重要因素，细胞间的可塑机制可促进脑损伤修复，阻止CSVD的进一步发展[22]。脑神经元和神经胶质产生血管生长因子(如血管内皮生长因子和血管生成素1)，可为血管生成提供营养支持[23]。血管生长因子的释放，激活了存在于内皮细胞上的受体，调控新血管的生成和分化[24]；这些新生血管作为血脑屏障重塑的重要组成部分，不仅可以帮助重新建立灌注不足区域的血液供应、促进细胞存活、增强对细胞碎片的清除能力，还可以促进脑小血管微循环的重建，拮抗缺血后的脑损伤[25]。

3 NVC与解耦合动态平衡在脑小血管微循环中的作用

大脑能量的产生几乎完全取决于氧化代谢，神经元的能量储备很小，因此，大脑功能正常的标志之一是大脑血流与神经元活动之间的紧密结合与相互协调[26]。在血流动力学中，大脑微循环NVC主要通过内皮细胞与星形胶质细胞共同作用释放血管活性物质作用于平滑肌细胞并引起血管舒张，使局部组织灌注与需氧量相匹配。微血管位于循环末端，易受灌注不足的影响，其功能与结构的维持主要依靠脑血流量的自动调节。脑小血管微循环功能障碍或处于病理状态可引发神经血管解耦合，导致平滑肌细胞收缩、血管腔直径减小，影响脑血流量与神经活动[27]。钙离子参与平滑肌细胞的舒张与收缩，星形胶质细胞介导钙离子内流减少，导致平滑肌细胞收缩，引起小动脉收缩，限制了脑血流量的供应。这种神经血管解耦合不仅无法将血液、氧气、营养物质及时输送到相应区域，还会造成病理产物的局部堆积，引起神经组织功能障碍，包括血脑屏障破坏、脑微出血、神经炎性与神经退行性病变，最终可能影响整个大脑的生理功能。NVC与神经血管解耦合之间存在可逆性关系，即NVC在一定条件下可以解耦合，而神经血管解耦合后可通过某种途径再次耦合，恢复脑血流量与神经元相适应的调节机制。脑小血管内皮细胞与平滑肌细胞之间形成间隙连接，通过转运肌醇三磷酸调节钙离子活性，引起血管舒缩，以此来维持NVC与神经血管解耦合的动态平衡[28]。当脑小血管微循环功能障碍引起神经血管解耦合，可通过增加内皮细胞表面P2Y受体激动剂使肌醇三磷酸进入内皮细胞，经间隙连接将肌醇三磷酸转运至平滑肌细胞，诱导钙离子增多，引起平滑肌细胞松弛和小动脉舒张，使神经血管再次耦合[29-30]，从而恢复了局部组织氧气和营养物质的供给与输送，以及代谢产物的及时清除，维持了脑微循环内环境的稳态。

4 NVC功能受损与CSVD

研究显示，脑小血管在脑血流量自动调节中起着关键作用，由于动脉硬化引起的脑灌注改变是CSVD的主要因素之一[31]，提示CSVD与NVC的关系密切。脑微血管损伤的增多及数量的减少可引起血管舒张储备下降，导致NVC功能受损，而这与认知功能下降相关[32]，认知功能的下降可引起脑血流量反应性下降，同时在CSVD的动物模型中也观察到神经血管功能障碍[33]。CSVD的一系列病理学改变包括脑微血管内皮细胞损害、血脑屏障通透性增强、微血管氧化应激作用增强、一氧化氮合酶/一氧化氮信号通路受损等，均可引起NVC受损[34]。

越来越多的证据表明，在许多CSVD中都存在NVC受损。例如阿尔茨海默病的病理特征是脑血管和神经元功能障碍，导致认知功能逐渐下降[35]，这是由于神经血管紊乱引起的血流反应减弱，导致神经活动与提供氧气和葡萄糖的代谢需求之间不匹配[36]。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白的积累对脑循环产生巨大影响，并损害内皮细胞的结构和功能，使内皮细胞NVC介导的脑血流量调节机制受损[37]。研究证明，阿尔茨海默病动物模型中存在星形胶质细胞末端破坏，星形胶质细胞末端是维持体内离子通道和神经递质平衡与调节脑血流量的重要部位，能够感知突触的活性并协调氧和葡萄糖的输送与神经代谢的需要；当阿尔茨海默病引起星形胶质细胞末端受损时，其突触释放谷氨酸能力下降，代谢型谷氨酸受体的激活也随之减少，导致细胞内钙离子减少，环氧二十碳三烯酸、前列腺素E2等血管舒张物质生成不足，NVC自动调节功能受损[38]。此外，在阿尔茨海默病中与β-淀粉样蛋白相关的星形胶质细胞变性可直接引起星形胶质细胞功能障碍，从而导致NVC损伤[39]。还有研究表明，微血管中的神经细胞保护因子胰岛素样生长因子 1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)缺乏会增加阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白肽的毒性蛋白聚集体和高磷酸化tau组成的神经元纤维缠结[40]，而NVC调节机制与IGF-1密切相关[41]。因此，在内皮细胞中，IGF-1缺乏可增加活性氧的产生和线粒体的氧化应激，使一氧化氮的生物利用度降低；在星形胶质细胞中，IGF-1缺乏可导致星形胶质细胞功能障碍，从而引起钙离子信号传导机制受损，导致NVC功能障碍。总之，由于NVC对脑小血管的调节作用是维持中枢神经系统正常的基础，故在CSVD中也常伴随着NVC损伤。

5 NVC重构对CSVD的影响

CSVD发病早期就已存在NVC损伤，而NVC功能障碍又可促进CSVD的发展。脑小血管微循环内皮细胞功能障碍与氧化应激均能引起神经血管解耦合，导致认知功能障碍，因此，通过减轻内皮细胞损伤和氧化应激，阻止神经血管解耦合或诱导NVC重构，可减轻神经功能损伤，防止CSVD向认知功能障碍发展。研究表明，白藜芦醇通过减少老年小鼠脑微血管内皮细胞中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶衍生的活性氧，从而减轻氧化应激反应，逆转衰老过程中的神经血管解耦合，恢复神经元活动与脑血流量需求相匹配的稳态机制，从而改善小鼠认知功能[40]。Wiedenhoeft等[42]研究发现，一种基于白藜芦醇的融合脂质体可以直接靶向作用于脑微血管内皮细胞，增强一氧化氮介导的血管舒张功能，显著改善NVC反应、微血管功能与认知功能。有学者利用神经元直接与微血管内皮细胞共培养模型来研究神经元和内皮细胞之间的相互作用，结果显示脑微血管内皮细胞可以调节神经元的离子通道活性，并减轻神经元缺氧、缺血性损伤[43]。以往的大多数研究将关注点集中在单一神经元或血管保护上，但随着NVC概念的提出，神经血管整体保护成为CSVD治疗的热点。因此，促进NVC重构以改善脑小血管微循环，可能是拮抗CSVD造成的一系列神经血管损伤甚至是阻断CSVD向认知功能障碍发展的有效措施。