微量元素与儿童抽动障碍关系的研究进展▲

杨 艺 陈全景 张斌强

(湖北医药学院附属国药东风总医院1 儿科，2 实验中心，湖北省十堰市 442008，电子邮箱：1005374729@qq.com)

【提要】 抽动障碍是儿童较为常见的一种神经精神障碍，主要表现为皱眉、眨眼、耸肩等短暂的运动障碍，也可表现为清嗓、吼叫、咳嗽、嗤鼻等发声障碍。抽动障碍的病理生理变化主要包括大脑特定回路异常及相关神经递质被破坏，目前考虑其与基因遗传、疲劳或感染引起的自身免疫功能失调、心理因素、环境因素、围生期异常、微量元素失衡以及中枢神经系统异常等多种因素共同作用有关。微量元素在维持神经系统正常功能中起着重要作用，微量元素的失衡与抽动障碍的发病密切相关，因此成为近年来抽动障碍研究的热点。本文就微量元素与抽动障碍关系的研究进展进行综述。

抽动障碍是单一或多部位肌肉以突发、快速、不自主、重复、非节律的运动抽动或发声抽动为特征的慢性神经精神障碍。其患病率为0.1%～1%，多发生在学龄前及学龄儿童(5～10岁居多)，男女患病比例约为4 ∶1[1]。抽动障碍以一种或多种抽动为主要表现形式，持续时间通常超过1年，具有波动性，可随着年龄的增长而改善[2]。在临床上，该病以短暂性抽动障碍最常见，主要表现为皱眉、眨眼、耸肩等短暂的运动障碍，也可表现为清嗓、吼叫、咳嗽、嗤鼻等发声障碍。抽动障碍的病因尚未明确，目前考虑与中枢神经系统异常、自身免疫、心理及环境等多种因素有关[3]。

微量元素是人体生命不可或缺的元素，对于体格生长、智力发育处于高峰期儿童的生长发育、智力水平及免疫功能尤为关键，同时其在维持机体神经系统正常功能中也起着重要作用。抽动障碍是一种临床表现复杂多样的神经精神障碍，微量元素失衡在该病的发生中也发挥一定作用[4]。本文通过总结国内外研究结果，就微量元素与抽动障碍的关系展开综述。

1 抽动障碍的病因及病理生理机制

抽动障碍的病因与多种因素相关，目前未完全明确，考虑与基因遗传、疲劳或感染引起的自身免疫功能失调、心理因素、环境因素、围生期异常、微量元素失衡以及中枢神经系统异常等多方面相关[3,5-9]，但任何单一因素尚不能完全解释抽动障碍的发生，其可能是以上多种因素相互作用的结果。

抽动障碍的病理生理机制尚未完全清楚，目前公认的病理生理改变是大脑特定回路异常及相关神经递质被破坏。基底节相关的皮质-纹状体-丘脑回路异常在抽动障碍中起关键作用，该回路包括联系回路、运动回路及边缘回路。联系回路由两个部分组成，第一部分是连接大脑背外侧Brodmann 9区和10区与尾状体背外的回路，主要与执行力的灵活性、组织性，以及运动的顺序及目标导向行为相关；第二部分是连接前额叶皮质和腹内侧尾状核的回路，与抽动障碍的强迫行为、人格改变等相关。运动回路被认为是抽动产生的部位，位于辅助运动区和运动前皮质，与习惯性行为有关。边缘回路位于前扣带回并投射到腹侧纹状体，腹侧纹状体接受来自海马、杏仁核、内嗅区和嗅周皮质等的信号，能够整合情绪动机及注意力等信息[10]。以上任何一个回路甚至一个信号异常都会导致异常信息传递到初级运动皮质并导致抽动[2]。

另外，抽动障碍还可能与多种神经递质的失衡相关，其中纹状体中多巴胺释放过多或多巴胺受体处于超敏状态被认为是抽动障碍发生的关键[2]。有研究显示，抽动障碍与多巴胺传递异常相关，包括受体传递过程中突触前和突触后异常或刺激诱发的突触内多巴胺异常[11]。除多巴胺外，谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱及去甲肾上腺素等神经递质也参与皮质-基底节-丘脑皮质回路的信息传递[10]。其中多巴胺、肾上腺素的去甲肾上腺素等单胺类神经递质对精神、情绪及应激等生理活动影响较大，对神经系统有广泛的调节作用。谷氨酸、γ-氨基丁酸等氨基酸类神经递质与脑的发育成熟相关，兴奋性氨基酸过度活化可损害神经细胞从而导致抽动症状，兴奋性-抑制性氨基酸水平失衡也是导致抽动障碍发生的原因之一[12]。可见抽动障碍的发生是多种神经递质共同作用的结果。

2 微量元素与抽动障碍的关系

微量元素在人体内的含量虽不足万分之一，但却是生命活动中不可或缺的元素，参与体内细胞组成、核酸代谢、蛋白质-氨基酸代谢、骨骼骨化及激素合成等。尤其是对于生长发育处于高峰的儿童，微量元素过多或过少都会直接影响其智力水平、生长发育、体质水平及免疫功能[13]。抽动障碍除了与基因遗传、感染、免疫及围生期等因素相关外，还与中枢神经系统功能相关，而神经系统又受到铅、镉及氯等微量元素的影响，外周血中微量元素过量或缺乏都会使脑和脊髓内微量元素分布失衡，从而导致神经行为异常[14]。

2.1 锌元素 锌是人体生长发育中不可缺少的微量元素，可参与核糖核酸、脱氧核糖核酸、蛋白质的合成，是300多种酶的关键成分。儿童体内锌缺乏可导致消化功能减退、免疫功能降低、生长发育落后以及智力发育延迟等[15]。多个研究表明抽动障碍儿童体内锌含量都低于正常儿童，且随着抽动程度的加重，锌含量降低更明显[4,9]。锌与多巴胺的合成和功能密切相关:(1) 锌是体内蛋白质、氨基酸及脂肪等营养物质代谢所需酶的必须辅助因子，这些营养物质代谢对维持大脑结构的发育和功能至关重要。大脑黑质中锌含量较高，锌缺乏可影响大脑黑质的功能，而黑质与脑内多巴胺合成密切相关[9,14]。(2)锌有助于体内褪黑素的产生和调节，而褪黑素有助于调节多巴胺的功能[9,16]。(3)锌还可调节、结合多巴胺转运体[17]。由此可见，锌缺乏可能通过引起神经递质多巴胺的失衡从而参与抽动障碍的发生。此外，锌缺乏还可能通过以下途径促进抽动障碍的发生：锌缺乏引起体内DNA及RNA聚合酶等含锌酶的缺乏，从而使神经元内DNA及RNA含量减少，影响细胞增殖分裂，引起神经末梢发育不良，影响神经传递[14]；锌缺乏还可使体内去甲肾上腺素合成增加，使得患儿活动增加[18]。

2.2 铁元素 铁元素是人体不可缺少的微量元素之一，可参与肌红蛋白、血红蛋白及细胞色素氧化酶等的合成。体内铁元素缺乏不仅可导致氧化还原反应紊乱、氧的运输或储存障碍、缺铁性贫血及免疫机制紊乱等[19]，还可能影响儿童的认知、运动以及社会功能。有研究显示，抽动障碍儿童体内铁元素含量低于正常儿童，且随着抽动障碍的加重，铁含量也随之降低[4,9]。铁缺乏与抽动障碍的病理生理变化密切相关：(1)铁是酪氨酸羟化酶的重要辅助因子，而酪氨酸羟化酶是多巴胺合成的限速酶[20]。(2)铁缺乏可使脑内多巴胺密度降低，从而使多巴胺能系统的功能降低[9]；铁缺乏还可引起多巴胺转运体的活性降低，而该转运体活性降低会负反馈地使细胞外多巴胺增加而致纹状体多巴胺受体减少[21]。(3)铁缺乏可导致基底神经节功能障碍。(4)铁元素可影响γ-氨基丁酸等抑制性氨基酸的水平，而基底神经节中纹状体内谷氨酸和γ-氨基丁酸平衡的破坏会导致抽动行为[10,17,22]，这可能与基底神经节中铁浓度的降低有关。(5)有影像资料表明，抽动障碍患儿丘脑中的铁含量低于正常儿童，而丘脑是皮质-纹状体-丘脑回路的重要组成部分，该回路异常与抽动障碍引起的情绪注意力不集中等有关，故铁水平降低可能是导致抽动障碍的潜在原因[10,23]。

2.3 铅元素 铅是一种重金属元素，其含量无论多或少都可对神经系统造成不可逆的损伤[24]。铅可蓄积在与学习、记忆密切相关的海马区，继而损害脑细胞，导致神经系统出现紊乱、行为异常、智力下降甚至危及生命。有研究显示抽动障碍儿童体内血铅含量高于正常儿童，且随着抽动障碍程度的加重血铅含量逐渐增高[4]。铅与抽动障碍的发生密切相关:(1)血铅进入大脑可干扰中枢神经递质如儿茶酚胺及乙酰胆碱等代谢，抑制突触传导，打破兴奋性-抑制性神经递质平衡，引起中枢神经系统异常兴奋从而导致抽动症状[4]。(2)铅还可破坏脑细胞膜的完整性，抑制神经系统酶的活性，从而干扰神经系统的电活动造成神经行为异常[24]。(3)铅可影响神经系统的功能和发育，使得运动神经的传导减慢，精细运动协调功能减退，从而导致儿童行为异常等[14,18,24]。

2.4 铜元素 铜元素是人体必需的微量元素之一，其在体内除了构成铜蓝蛋白、维持正常造血以及促进结缔组织形成外，还在中枢神经系统发育中发挥重要作用[14]。铜在体内可参与儿茶酚胺的代谢，抑制去甲肾上腺素的合成和神经键的代谢[14]。铜缺乏可导致脑组织萎缩、神经细胞减少、白质和灰质变性，从而引起精神发育异常及运动障碍等[25]。但当脑内铜含量过多时亦会出现注意力不集中、记忆力减退等[14]。同时，铜又是体内单胺氧化酶等多种酶的辅基，当铜缺乏时会影响多种酶的活性，使酶的氧化磷酸化受阻，机体能量代谢障碍，从而导致抽动等多种神经症状[15]。但过量的铜可能与铜介导的神经毒性铜-多巴胺受体复合物有关，该复合物可使多巴胺氧化，并与抑郁症和其他精神问题如精神分裂症、学习障碍、多动症等有关[26]。由此可见，体内铜含量失衡(过少或过量)与抽动障碍的发生密切相关。

3 微量元素与抽动障碍预后的关系

随着年龄增长大脑逐渐发育完善，抽动障碍儿童的发作次数可减少或消失，大多数患儿的预后相对较好，在成年后可胜任其从事的工作[27]，但约有30%儿童存在预后不良[28]。抽动障碍患儿预后与抽动严重程度相关，当症状轻微时社交及学习能力不受影响，不依赖药物可自愈；但症状严重时不仅需要常规服用药物，还需结合其他治疗。有研究显示，给予补充微量元素如锌、铁及适宜维生素，纠正其不良饮食习惯后，可改善抽动障碍儿童的预后，降低感染风险，提高免疫力[29]。但目前国内外有关补充微量元素对抽动障碍患儿预后影响的研究报告相对较少，还有待进一步随访观察。

4 总 结

抽动障碍作为一种心理行为疾病，不仅影响儿童的行为及心理，还会加重家庭及社会的负担，因此，缓解抽动障碍患儿症状、减少其发作次数十分重要。抽动障碍的发生或进展与锌、铁等元素降低，铅元素升高，铜含量失衡相关。可通过补充锌和铁，避免铅元素暴露，来减少或预防患儿抽动障碍的发作，以提高其生活质量。然而，自1885年以来，对抽动障碍的认识和研究已经有130多年的历史，但抽动的病因及病理生理机制仍未完全明确[30]，未来仍需要进一步研究探索，以早期识别及尽早治疗，从而减少抽动障碍对患儿生活学习及心理造成的影响。