纤维蛋白原联合CHA2DS2-VASc评分对ACS患者PCI术后对比剂急性肾损伤的预测价值

李晶，马凯，张柏祥，郑迪，陆远，李文华

对比剂急性肾损伤（CI-AKI）是心脏导管术后的重要并发症。急性冠脉综合征（ACS） 患者发生CI-AKI的风险是其他患者的3倍[1,2]。一旦发生CI-AKI，将导致医疗资源消耗增加、住院时间延长及死亡率升高[3-6]。因此，对高危人群进行危险分层非常重要。目前CI-AKI的病理生理学仍未完全清楚。炎症、氧化应激、自由基损伤、内皮功能障碍和肾血管收缩被认为是CI-AKI发生的主要机制[7,8]。

Mehran风险评分是预测对比剂急性肾损伤最经典的模型[1]，其仅适用于造影剂暴露后的造影剂肾病风险评估，临床应用中存在缺陷。CHA2DS2-VASc评分广泛用于心房颤动患者栓塞危险分层。CHA2DS2-VASc评分核心的成分，如年龄、糖尿病和心力衰竭，也被报道为对比剂急性肾损伤和不良心脏事件的危险因素[1]。纤维蛋白原是一种凝血因子和急性期炎症标志物[9]。纤维蛋白原水平增加会增加血液粘度。因此，微循环恶化，内皮切应力增加，内皮功能受损可能导致CIN[10,11]。本研究中，我们探讨术前纤维蛋白原（FIB）联合CHA2DS2-VASc评分对ACS患者发生CI-AKI的预测价值，从而指导临床对于不同危险分层的患者进行早期干预，降低不良事件的发生及对CI-AKI的防治提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年12月至2021年1月于徐州医科大学附属医院心内科住院治疗，临床诊断为ACS，并行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者934例。纳入标准：临床诊断为ACS，并行PCI；患者介入术中所用对比剂均为低渗非离子对比剂碘海醇（扬子江药物集团）；术前及术后48 h内肾功能指标完整。排除标准：估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；肾脏替代治疗；在手术前72 h和介入术后72 h内使用潜在肾毒性药物的患者。同时详细记录符合纳入标准的患者的年龄、性别、入院时收缩压及舒张压、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、慢性心力衰竭/左室功能障碍、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）/血栓栓塞病史、血管疾病（陈旧性心肌梗死、外周动脉疾病、主动脉斑块）、用药及手术过程中对比剂用量情况。本研究经徐州医科大学附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 PCI方法所有患者均采用标准导管、导丝、球囊和支架，经股或桡骨入路，根据标准临床实践进行PCI。对比剂剂量由介入心脏病专家自行决定。均接受非离子、低渗对比剂（Iohexol或Iodixanol）。此外，患者术前以1 ml/kg·h的速度接受生理盐水，术后继续应用12 h（或0.5 ml/kg·h，在明显心力衰竭情况下持续12 h；行急诊手术者可与术后以1 ml/kg·h的速率静脉滴注生理盐水12 h。

1.3 研究方法所有患者出现症状后给予阿司匹林（负荷剂量300 mg）和替格瑞洛（负荷剂量180 mg）。患者入院后均行冠状动脉（冠脉）造影，具体如下：PCI术前及术后12 h以1 ml/kg·h的速率静脉滴注等渗生理盐水（0.9%）进行水化治疗，直至12 h。所有患者均由心脏病介入医师经桡动脉行冠脉造影和PCI，对比剂选用低渗非离子型对比剂碘海醇（扬子江药业集团生产），渗透浓度约800 mosm/kg。所有患者均经肘静脉采血，分别采集术前基线（血管造影前和空腹状态）和术后至少2 d内静脉血3 ml，测定患者的实验室检查指标（包括血常规，血脂，生化及凝血功能）。如术后血清肌酐从基线升高＞0.3 mg/dl，测量每日血清肌酐水平，直到肾功能改善。所有血标本均在本院中心检验室进行检测。

1.4 诊断标准CI-AKI的诊断标准[12]：排除其他可能引起肾损害的原因，应用造影剂后48～72 h内血清肌酐水平较基线增加0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或相对值升高25%。

1.5 统计学方法使用SPSS 26.0版进行统计分析。计量资料均做正态性检验，服从正态分布的连续性变量用均值±标准差表示，两组间差异比较采用t检验，多组间差异比较采用单因素方差分析。对于非正态分布的计量数据，将显示中位数和四分位数M（Q1～Q3）的形式表示，使用Mann-Whitney U检验比较了两组间非参数值的比较。计数资料及分类变量以数字和百分比（%）表示，两组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验；采用Spearman相关分析检验FIB与CHA2DS2-VASc评分的相关性。绘制ROC曲线及Delong检验，分析FIB、CHA2DS2-VASc评分以及两者联合指标预测发生CI-AKI的效能。根据ROC曲线得到FIB及CHA2DS2-VASc评分的截断值对患者进行风险分级，比较三组之间的CIN发生率是否存在差异。采用Logistic回归分析对CI-AKI的危险因素进行评估，因变量定义为CI-AKI，将与CI-AKI显著相关但未纳入CHA2DS2-VASc评分的变量作为自变量被纳入多因素回归模型，效应值以比值比（OR）来表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般资料比较本研究共纳入934例患者，其中男性634例，女性300例，平均年龄65岁，术后共147例患者发生CI-AKI，CI-AKI的发病率为15.7%。

2.2 CI-AKI组与非CI-AKI组基本临床资料比较根据CI-AKI的诊断标准，将患者分为非CI-AKI组及CI-AKI组。其中非CI-AKI组787例，CI-AKI组147例。两组一般临床资料比较，在吸烟、BMI、收缩压、舒张压、PCI、应用对比剂剂量、是否进行PCI、使用阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β受体阻滞剂、ACEI/ARB、CCB、他汀、硝酸酯类、低分子肝素类药物所占比例比较差异无统计学意义（P＞0.05）。而在年龄、女性、高血压、糖尿病、慢性心衰/左室功能障碍、卒中/TIA/血栓栓塞病史、血管疾病（陈旧性心肌梗死、外周动脉疾病、主动脉斑块）、应用利尿剂、CHA2DS2-VASc评分等方面比较差异具有统计学意义（P＜0.05），表1。

表1 CI-AKI组与非CI-AKI组ACS患者的基本临床资料比较

2.3 非CI-AKI组与CI-AKI组ACS实验室指标比较两组ACS患者术前实验室指标比较，具有以下特点。两组在总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、血尿素、尿酸、胱抑素C、eGFR、总胆红素、直接胆红素、糖化血红蛋白、单核细胞数、血小板计数、红细胞分布宽度、血小板分布宽度等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。CI-AKI组高密度脂蛋白胆固醇、血清肌酐、淋巴细胞计数、术后eGFR均低于非CI-AKI组。在CIAKI组中，葡萄糖、CRP、FIB、中性粒细胞计数、脂蛋白（a）高于非CI-AKI组（P＜0.05），表2～3。

表2 CI-AKI组与非CI-AKI组ACS患者的实验室数据比较

2.4 相关性分析FIB与CHA2DS2-VASc评分的相关性计数采用Spearman相关分析。结果显示FIB和CHA2DS2-VASc评分之间存在相关性（R=0.236，P＜0.001）。

2.5 FIB、CHA2DS2-VASc评分及两者联合预测CI-AKI临床价值的ROC曲线运用SPSS软件，将FIB及CHA2DS2-VASc评分两个指标纳入CI-AKI危险因素回归，根据Logistic回归方程，建立FIB、CHA2DS2-VASc评分联合预测CIAKI发生的概率为Logit（p）=0.428CHA2DS2-VASc+0.391FIB-4.117。进一步运用Medcacl软件，绘制FIB、CHA2DS2-VASc评分及两者联合预测冠脉PCI术后患者发生CI-AKI的受试工作特征曲线（ROC），当FIB＞2.95 g/L，CHA2DS2-VASc评分＞3.5时，急性冠脉综合征患者PCI术后发生CI-AKI的风险增加（表4，图1）。纤维蛋白原联合CHA2DS2-VASc评分生成一个预测CI-AKI发生的概率，其最佳截断值仅为CI-AKI的发病概率。进一步比较三组ROC曲线下面积显示，纤维蛋白原与CHA2DS2-VASc评分比较，差异无统计学意义，纤维蛋白原联合CHA2DS2-VASc评分与纤维蛋白原比较和纤维蛋白原联合CHA2DS2-VASc评分与CHA2DS2-VASc评分，差异有统计学意义，（纤维蛋白原 vs. CHA2DS2-VASc评分：AUC：0.670 vs. 0.694，Z=0.826，P=0.4089，纤维蛋白原 vs. 纤维蛋白原+CHA2DS2-VASc评分：AUC：0.670 vs. 0.727，Z=2.610，P=0.0091；CHA2DS2-VASc评分 vs. 纤维蛋白原+CHA2DS2-VASc评分：AUC：0.694 vs. 0.727，Z=2.853，P=0.0043）。

图1 FIB、CHA2DS2-VASc评分及两者联合对CI-AKI预测价值的ROC曲线

表4 FIB、CHA2DS2-VASc评分及两者联合通过ROC曲线预测CI-AKI的价值

表3 CI-AKI组与非CI-AKI组ACS患者PCI术前/术后肾功能相关指标变化

2.6 CI-AKI危险因素的多因素Logistic回归分析将性别（赋值：男=0，女=1）、应用利尿剂（赋值：否=0，是=1）、年龄、白蛋白、FIB、脂蛋白（a）、hs-CRP、术前肌酐、CHA2DS2-VASc评分等在单因素分析中具有统计学差异的指标（P＜0.05），纳入多因素Logistic回归分析，结果显示白蛋白、FIB、CHA2DS2-VASc评分与CI-AKI的发生相关（表5～6）。

表5 ACS患者PCI术后CI-AKI影响因素的单因素Logistic回归分析

3 讨论

对比剂急性肾损伤（CI-AKI）是PCI后常见并发症，其发病率在不同人群中存在很大差异，范围为7%～25%，这取决于危险因素的存在[13,14]。ACS患者在PCI术后CI-AKI的发生率更高[2]。本研究共纳入934例ACS患者，CI-AKI的发生率为15.7%，与之前的研究相一致。研究发现，术前高FIB水平、高CHA2DS2-VASc评分患者更易发生CI-AKI，两者联合较单独使用FIB或CHA2DS2-VASc评分对冠脉诊疗术后CI-AKI发生的预测更准确。

表6 ACS患者PCI术后CI-AKI影响因素的多因素Logistic回归分析

CI-AKI的病理生理学仍未完全清楚。炎症、氧化应激、自由基损伤、内皮功能障碍和肾血管收缩被认为与此有关[7,8]。有研究表明，心力衰竭、高血压、高龄、糖尿病、女性和肾功能不全是造影剂肾病发生的危险因素[3,15]。我们的研究与这些危险因素相一致的是，CI-AKI组的年龄、高血压、糖尿病、心力衰竭的患病率及女性比例均较高。这些危险因素与CHA2DS2-VASc评分有一定的重合，提示CHA2DS2-VASc评分对CI-AKI具有一定预测价值。

CHADS2评分与CHA2DS2-VASc评分广泛用于房颤患者的脑卒中风险评估。近年来，一些学者将CHA2DS2-VASc评分应用范围扩大到非房颤人群[16]。研究证实，CHA2DS2-VASc评分可用于预测冠脉疾病和接受PCI患者的长期预后，还可用于预测无房颤患者的急性支架血栓形成和接受急诊PCI治疗的STEMI患者的无复流现象[17]。Chou等[18]证实，CHADS2评分可预测接受择期PCI的稳定性冠心病患者发生CI-AKI的风险。多项研究表明，CHA2DS2-VASc评分可作为ACS、STEMI和慢性完全闭塞（CTO）[17]患者的PCI术后CIN预测因子。在本研究中显示CHA2DS2-VASc评分是ACS患者PCI术后发生CI-AKI的独立危险因素。对于患者ACS同时CHA2DS2-VASc评分高的患者术前要高度警惕CI-AKI的发生。

许多既往研究表明，血清纤维蛋白原水平与发生冠脉疾病、ACS、心血管事件和中风风险的增加有很强的相关性[19,20]。Celik等[21]发现FIB水平升高与CIN有关。FIB水平的增加会增加血液粘度。因此，微循环恶化，内皮剪切力增加，内皮功能受损可能导致CIN[10,11]。研究表明，在缺血再灌注引起的急性肾损伤中，组织中的FIB水平显著升高，FIB通过刺激肾成纤维细胞增殖促进肾纤维化，从而导致严重的肾功能不全[22]。

在CI-AKI的病理生理学中，炎症是CI-AKI发生的主要因素之一。FIB是一种血清糖蛋白，在炎症过程中起关键作用。本研究中，我们分析了hs-CRP水平，它反映了炎症的严重程度，并被发现与PCI术后CI-AKI的风险增加相关[23]，我们发现CI-AKI患者的hs-CRP水平显著高于CIAKI患者。

与Murat等[11]的研究相同，我们发现术前白蛋白水平也是CI-AKI的独立预测因子。低白蛋白水平通常见于心力衰竭，而这些患者发生CIN的风险很高[24]。我们的研究未能对心力衰竭患者单独进行评估。本研究中尚存在一些局限性。首先，所有入选患者均来自同一家医疗机构，在入组时不可避免地存在选择偏倚。其次，本研究未能对发生CI-AKI的患者进行随访，不能进一步评估FIB和CHA2DS2-VASc评分与发生CI-AKI的患者短期或长期预后之间的相关性，后续研究应进一步揭示FIB和CHA2DS2-VASc评分在CI-AKI患者预后中的价值。