早期心房颤动筛查的成本效果分析研究进展

汤志杰，孙国珍，*，王洁，刘沈馨雨，鲍志鹏，杨刚，王琳

心房颤动（简称房颤），是临床上常见的心律失常之一，好发于合并高血压等风险因素的老年群体［1］。房颤发作隐匿，较多患者无症状表现，但在高危人群中患病率高达10%～40%［1-2］。患者风险事件发生率较高，尤为突出的是短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacks，TIA）/卒中风险升高至原来的5倍，每年给我国带来高达49亿元人民币的经济负担［1，3］。通过筛查及早检出房颤并规范抗凝，有助改善患者健康结局［1］。在房颤高危群体中进行筛查，此前未知房颤的检出率为15%，接受抗凝治疗后患者卒中风险降低64%，全因死亡率下降26%，指南指出针对65岁老年人系统筛查和机会筛查均具有经济性［1，4-5］。虽然已有相关指南和共识引导筛查，但筛查群体的细化及多种筛查设备和方式均增加了选择筛查策略的难度，成本效果最佳的筛查方案有待明晰，如何制定精准、高效的筛查方案成为难点和焦点。既往学者曾进行文献研究，指出对隐源性卒中幸存者和高龄人群进行房颤筛查的成本效果佳，但其研究结果在聚焦目标群体、选择筛查设备与监测时长等方面仍存在分歧，且均未厘清筛查参与度和抗凝治疗的意义［6-7］。因此，本文将对国内外房颤指南和共识中关于筛查的推荐意见及筛查成本效果进行梳理，并明确人群、设备、监测时长、筛查与抗凝治疗参与度等因素对房颤筛查成本效果的影响，以期为我国房颤筛查进一步开展提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略于2022-06-01，以“atrial fibrillation”“screening”“early detection”“guidelin e”“consensus”“cost-effectiveness”“economics”为关键词检索PubMed数据库和Web of Science数据库，英文检索策略为“atrial fibrillation AND （screening OR early detection）AND （cost-effectiveness OR economics）” 及“atrial fibrillation AND （guideline OR consensus）”；以“心房纤颤”“心房颤动”“筛查”“早期诊断”“指南”“共识”“成本效果分析”“成本效益分析”“卫生经济学”为关键词检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台等数据库；采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，中文检索策略为“（心房纤颤OR心房颤动）AND（筛查OR早期诊断）AND（成本效果分析OR成本效益分析OR卫生经济学）”及“（心房纤颤OR心房颤动）AND（指南OR共识）”。检索时限为建库至2022-06-01。阅读摘要和全文后纳入与本文主题相关的文献，纳入近5年文献>90%，并基于2022年版卫生经济学评价综合报告标准（简称CHEERS 2022标准）［8］对纳入文献行质量评价。纳入标准：（1）研究对象为既往未确诊房颤的人群；（2）干预组干预方式为行房颤筛查，筛查方式不限，对照组进行常规管理或不进行房颤筛查；（3）结局指标为研究人群参与房颤筛查的成本效果；（4）语言限制为中、英文。排除标准：（1）干预组与对照组干预措施设计不合理的研究；（2）重复性研究；（3）Meta分析、系统评价、动物实验研究、会议摘要。最终纳入文献25篇，文献筛选流程见图1。

图1 2017—2021年心房颤动筛查相关的文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature related to screening atrial fibrillation published from 2017 to 2021

1.2 文献筛选与资料提取 所有文献均由两位研究员根据纳入与排除标准独立筛选，依次阅读题目、摘要、全文，最终确定符合标准的文献。运用Excel表格对文献数据进行提取。提取数据：（1）一般资料，包括第一作者、所在国家、发表时间；（2）干预与模拟方案，包括模型类型、模拟时长、目标人群、意愿支付阈值、研究分组、干预措施、对照措施；（3）结局指标，包括干预后质量调整寿命年（quality adjusted life year，QALY）、减少卒中例数、增加费用、增加/减少1例卒中费用、增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）。

1.3 文献质量评价 由两名研究者根据卫生经济学报告CHEERS 2022标准［8］对纳入文献［9-21］行质量评价，评估指标包括28个方面，即标题，摘要，背景和目的，卫生经济学分析方案，研究人群，地点和环境，参比方案，视角，时间范围，贴现率，结局选择，结局测量，结局评估，资源成本的测量与估值，所用货币、定价日期和资源转换货币时间，模型的原理和描述，分析与假设，异质性，分布效应，不确定性，利益相关者参与，研究参数，主要结果，结果不确定性，患者和受影响的其他人，研究结果、局限性、普适性和当前认识，资金来源，利益冲突（表1）。如遇分歧则讨论、协商决定。

表1 纳入的近5年文献的质量评价Table 1 Quality evaluation of included documents of recent five years

2 房颤筛查相关的指南和专家共识推荐意见

国内外房颤筛查的指南和共识不断发展，现对近5年的指南/共识进行汇总（表2）［22-31］。如今国际上房颤筛查与管理较为公认的指南是《欧洲心律学会指南》［1］及《北美心律学会指南》［26］，两者均强调针对≥65岁且无房颤病史的人群进行基于脉搏与心电图的机会性筛查，使用心脏植入电子设备（cardiovascular implantable electronic devices，CIED）的患者也应在程控过程中确认有无心房高频事件（atrial high-rate episodes，AHRE）。对于≥ 75岁或其他卒中高风险人群，欧洲指南认为均可行系统筛查；北美指南则认为隐源性TIA/卒中与无症状房颤密切相关，可通过24 h心电图或植入式心电记录设备（insertable cardiac monitor，ICM）系统筛查。国内的房颤管理指南《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2021）》［31］对于≥65岁且植入CIED人群的管理意见与国际主流意见一致，卒中幸存者等高风险人群的筛查建议则出现在脑血管疾病管理指南中，有待未来在临床实践中进行整合与发展［27-29］。

表2 2017—2021年国内外房颤筛查指南与共识Table 2 Atrial fibrillation screening guidelines and consensuses published from 2017 to 2021

3 房颤筛查成本效果研究

相关研究多采用马尔可夫（Markov）模型进行终生模拟，卫生经济学评价指标包括卒中事件、出血事件、QALY、ICER等。其中，QALY以该研究模拟周期内个体接受干预后，剩余生命周期内的累计值呈现，部分研究缺乏具体数值，则采用“+QALY”表示与对照组相比多获得的QALY，干预组内存在多种干预方式时则采用“/”区别多组QALY。ICER即单位增量健康结果所需增量成本，若用QALY表达健康结果，ICER即每多获得1个QALY，需要支付多少增量成本。本文将从常规筛查和TIA/卒中后筛查两个角度分析房颤筛查的卫生经济学意义（表3）［9-21］。

表3 近5年文献中各国房颤筛查的基本情况及其卫生经济学指标比较Table 3 Basic information on screening for atrial fibrillation in the literature of recent five years by country and comparison of its health economics indicators

3.1 常规筛查 房颤发作隐匿，常被患者忽略，故而对此前未确诊房颤的高风险人群采用常规筛查的策略是规范房颤管理、做好风险事件一级预防的基础。

3.1.1 筛查策略 目前多数指南/共识建议选取65～75岁的高风险人群进行筛查，相关研究证实了不同人群的筛查策略的成本效果有所差异。

ARONSSON等［9］构建的模型显示，与75岁为筛查起始年龄相比，65岁开始进行筛查的总费用更高，ICER高出6 900欧元/QALY，但较75岁开始筛查的策略可在每千人中额外避免0.7例缺血性卒中。灵敏度分析发现，当意愿支付阈值在40 000～74 000欧元时，选择以65岁作为每5年1次的筛查起始年龄，其经济性稳定；当意愿支付阈值<40 000欧元时，则更宜选择以68岁作为筛查起始年龄。MORAN等［11］研究发现ICER与筛查启动年龄呈负相关，若以65岁启动筛查为基线，当起始年龄为55岁或60岁时，其ICER超过基线ICER的两倍，在45 000欧元意愿支付阈值下不具有经济性；若选择≥75岁人群行房颤筛查，ICER仅为8 000欧元/QALY。虽然提升筛查启动年龄可降低ICER，但也将使未达到筛查起始年龄的老年人暴露于卒中风险之下，要求管理者把握效益与风险之间的平衡。PROIETTI等［13］对比了普查与筛查≥65岁或75岁人群的差异，3种策略均能在每千人中约避免发生3例卒中，但普查的成本分别比以65岁和75岁为启动年龄的筛查策略高33 384欧元和50 748欧元，普查的ICER为24 344欧元/QALY，是75岁启动筛查的3.6倍。此外，普查实施难度大，需要慎重考虑［32］。

HILL等［10］以50岁为筛查起始年龄，并借助机器学习筛选高危人群，进行靶向筛查，其ICER稳定在20 000英镑支付意愿的阈值下，每千人分别比传统机会筛查和系统筛查多获得2.05和3.40个QALY，额外的QALY所增加的支出分别为5 544英镑和4 847英镑。MCINTYRE等［14］研究中的筛查对象为>80岁且合并高血压等房颤高风险疾病的人群，通过检出房颤并正规抗凝，每千人能够减少4～7例卒中发生，多获5～9个QALY，通过7 d心电图筛查，每挽救1个QALY所需费用仅49 900美元，分析显示若卒中的年风险低于2%，ICER将超出给定的50 000美元意愿支付阈值，而实际上高龄多病者的卒中风险偏高，故而认为经济学稳定。综上，高危群体靶向筛查策略的经济性稳定，制约了其实践推广的原因是缺乏可靠的风险评估模型，未来可进一步开发相关工具。

国内卢莎等［12］开展了相关研究：国内217 341元意愿支付阈值下，采用35～49岁人群每半年筛查1次、50～90岁人群每季度筛查1次的策略具有最佳经济性，与不筛查相比每千人多获得75.72个QALY，ICER为215 141元/QALY；经济发达地区的意愿支付阈值较高（上海市为478 155元），可以采用35～59岁人群隔月筛查1次、60～90岁人群每月筛查1次的策略，与不筛查相比每千人延长60.54个QALY，ICER为462 889元/QALY，灵敏度分析显示，筛查经济性对抗凝、筛查费用与确诊患者治疗比例灵敏，尽管未展开详尽描述与讨论，但提示了筛查后的抗凝治疗是成本效果的重要影响因素。尽管该研究更贴合国内环境，但以35岁作为筛查的起始年龄在真实世界难以落实，未来需要基于国内环境开展具有针对性的筛查研究。

3.1.2 筛查设备 房颤筛查中新型设备的应用，如便携单导联心电仪，低价且便携，利于连续监测提升房颤检出率，潜力巨大［1］。DESTEGHE等［15］对比使用MyDiagnostick及AliveCor单导联心电仪和12导联心电仪进行房颤筛查的差别：采用单导联心电仪配合医师进行筛查，成本较采用12导联心电图低55～362欧元，通过筛查在老年心血管病区避免1例卒中所需费用为3 970～4 660欧元；而采用12导联心电仪，避免1例卒中所需费用为单导联心电仪的5.5倍以上。虽然使用单导联心电仪筛查所表现的成本效果优秀，但其灵敏度严重受CIED干扰，而临床高危患者中常见CIED使用者，如何排除相关干扰则有待研究。此外，该研究场所为房颤高危病区，故而单导联心电仪的检验效能较高，若筛查仅针对老年群体展开，其成本效果同样也较为优秀。OGUZ等［16］在≥75岁人群中使用Zenicor单导联心电仪，房颤检出效能为单次采用12导联心电图的4.8倍，每千人较之多检出20例房颤，通过抗凝则可避免4例卒中发生。相较不筛查，两种策略在100 000美元意愿支付阈值下均具有经济性，但采用单导联心电仪成本效果更佳，ICER为47 949美元/QALY，低于12导联心电图的58 728美元/QALY。鉴于经济性，进一步拓展新型便携设备在房颤筛查中的应用，提升其诊断特异度和灵敏度将是未来的发展方向。

3.1.3 筛查参与度 ORCHARD等［17］在澳大利亚基层保健点进行房颤筛查发现，各保健点中筛查比例最高仅为目标人群的51%，人群的筛查参与度有限，与其他研究结果类似，提示房颤筛查存在50%参与量的“天花板”效应［33］。故而，提升房颤筛查的参与度，有利于优化资源配置和经济效益，灵敏度分析发现若筛查比例从34%提升至75%，房颤检出率将升高，十年内可在澳大利亚避免1 768例卒中，ICER由16 578澳元/QALY降至16 216澳元/QALY。然而筛查参与度受患者接受能力、医护积极性等因素影响，指南提出，筛查需要多学科合作，普及筛查的重要性，优化筛查模式，以打破参与度的“天花板”［1，28-29，34-35］。此外，重视靶向筛查是合理调配卫生资源的另一策略。

3.1.4 抗凝参与度 房颤患者接受规范的抗凝治疗，可以降低卒中风险，从而减轻医疗负担，因此检出无症状房颤后能否规范抗凝决定了房颤筛查的经济性。MORAN等［11］研究显示，当检出的房颤患者抗凝依从性在60%～80%时，ICER在23 000～26 000欧元/QALY波动，提示在较高的依从性下，由于卒中风险尚低，筛查的增益成本效果变化不大。但我国房颤患者抗凝依从性差，每年的停药率高于50%，卒中风险将明显升高，带来沉重负担。ARONSSON等［9］的研究模型中，在93%抗凝治疗依从性下，ICER为16 400欧元/QALY；降至50%时，ICER大幅升高至32 100欧元/QALY，且与卒中附加的治疗费用相关。ORCHARD等［17］的研究中诊断房颤后患者抗凝依从性基线为82%，此时ICER为16 578澳元/QALY；降至55%时，澳大利亚全人口卒中事件将增加483例，ICER升至19 201澳元/QALY。MCINTYRE等［14］的研究中，检出的房颤患者抗凝治疗比例从35%上升至93%时，ICER从86 000美元/QALY降至39 600美元/QALY，在93%抗凝参与率下每千人能减少发生卒中约6例，是35%抗凝参与率时的3倍。鉴于抗凝的重要意义，实践中通过筛查检出无症状房颤后，各单位应规范房颤管理，并通过“专人随访、群组管理”等落实房颤患者的抗凝治疗。

3.2 卒中后筛查 未被检出的无症状房颤患者，与隐源性TIA/卒中密切相关，国内外指南均强调在隐源性TIA/卒中患者中的房颤筛查，筛查手段主要聚焦到长程心电图和植入 ICM 上［1，5，24］。

3.2.1 监测时长 指南指出，应尽可能对TIA/卒中患者进行长程监测，以提升房颤检出率［1，24，28-29］，其成本效果在下列研究中进行了探讨。YONG等［19］针对脑缺血性事件幸存者的24 h和30 d心电图监测进行分析：每千人中，30 d监测比24 h监测增加28 000美元支出，通过额外检出129例房颤并规范抗凝管理能避免16例卒中复发，从而多获13个QALY，ICER仅为2 166美元/QALY，稳定低于100 000美元的意愿支付阈值。灵敏度分析显示，成本效果对患者的年卒中风险和筛查费用灵敏，在确切的抗凝治疗效果下，当30 d筛查费用为800美元且幸存者年卒中复发率低于2.5%时，筛查不具有经济性，而在30 d筛查费用为447美元时，只有当抗凝治疗仅降低30%的卒中风险，且年卒中复发率低于3%时，30 d筛查才失去经济性。若仅进行14 d监测，每位患者所需总费用为43 553美元，较24 h监测低108美元，每千人仍可避免10例卒中复发，值得在低风险人群中推广。综上，通过推动高性价比技术和设备的运用以降低心电图监测的成本，落实循证规范的抗凝治疗，以尽量规避幸存者的卒中复发风险，对于保证筛查的经济性至关重要。

3.2.2 监测方式 ICM诊断心律失常的灵敏度和特异度极佳，可以长时程持续监测也是其独有的优势，其在房颤筛查中的重要地位已被公认，且其经济性也在研究中得到认可［27］。DIAMANTOPOULOS等［20］对比了隐源性TIA/卒中事件后植入ICM和常规心电图监测的差别，在ICM检验效能为无创心电监测8.8倍的情况下，每千人可避免44例卒中，相应ICER为17 175英镑/QALY。在栓塞高风险幸存者中植入ICM及早发现房颤并正规抗凝的成本效果更佳：亚组分析中，随着CHADS2评分由2分升至6分，ICER由23 355英镑/QALY降至13 621英镑/QALY。JOUNG等［25］明确指出，若卒中事件后筛查策略为植入ICM，ICM植入和移除费用将是主要成本，可以被减少的远期卒中治疗费用部分抵消，总体比采用无创监测多支出4 895美元，ICER为25 098美元/QALY，灵敏度分析显示，在100 000美元的意愿支付阈值下经济性相当稳定。SAWYER等［18］的研究对比了隐源性TIA/卒中事件后立即植入ICM，推迟植入ICM（7 d心电图后）和常规心电图的差异。立即植入ICM相比常规心电图，每千人减少约60例卒中，其ICER为31 345美元/QALY，远低于普遍接受的100 000美元意愿支付阈值，而推迟植入ICM的策略即使在50 000美元意愿支付阈值下经济性表现仍欠佳。值得一提的是，上述研究中房颤筛查带来经济效益是长期的，在MAERVOET等［21］研究的灵敏度分析中，10年和50年的筛查规划中，ICER分别为42 426美元/QALY和25 098美元/QALY，这与规范抗凝减少远期卒中而降低医疗费用及生存期质量提高有关。这些卒中后监测方式的选择要求管理者有长远的眼光。

综上所述，在系统梳理近5年国内外指南和共识建议的基础上，从房颤相关卒中的一级、二级预防角度着手，对房颤筛查群体、筛查设备、监测时长等方面进行卫生经济学分析。（1）一级预防方面，尽管以75岁为筛查起始年龄所需成本较低，但<75岁的无症状房颤患者将暴露于高卒中风险，以65岁作为筛查起始年龄时将以小幅提升成本的代价挽救更多QALY，该策略在欧美的意愿支付阈值下经济性较稳定。我国背景下的经济分析较少，目前认为制定≥35岁分年龄段的个性化筛查方案的成本效果较好，而若借助风险评估模型选定房颤高危人群进行靶向筛查，则将以更低成本检出房颤患者，其成本效果佳。筛查设备的选择方面，单导联心电仪等新兴设备便携、易用，所需成本仅为12导联心电图的1/3，有助于推广筛查并降低医务人员的负担。无论如何制定筛查策略，只有保证筛查参与度，全面覆盖房颤高危群体，才能发挥出筛查效能，否则成本支出将付诸东流；同时，积极规范后续的抗凝治疗是减少因卒中造成生命财产损失的保障，进行规范抗凝已被证实是让ICER稳定在意愿支付阈值下的关键。（2）二级预防方面，隐源性TIA/卒中幸存者的筛查方案可选择14～30 d的动态心电图或植入ICD持续监测，提示临床上可根据患者意愿和医疗条件选择个性化的长程监测，值得注意的是尽管植入ICD长期成本效果佳，但设备植入成本较高，可能将影响其推广运用。

虽然目前对房颤筛查成本效果的认识已经取得一定进展，但仍存在许多分歧有待拟合，同时我国对房颤筛查方案的研究不充分，对房颤筛查的卫生经济学认识更为欠缺，需要进一步探索。我国房颤高风险人群规模大，但缺乏可靠的靶向筛查策略，未来需要通过临床研究明晰高危因素，并利用机器学习、文献回顾等方式，针对不同的风险人群制定个性化的筛查方案。传统心电图和脉搏检查的筛查方式效率和效益低，不利于推广，但国内对单导联心电仪及ICM的运用仍处于初级阶段［27］，未来应汲取先进经验，拓展相关设备在筛查中的运用范围并验证其效能，寻找高效、可靠的筛查工具。国内基层对房颤的认识程度及抗凝参与度低，未来需要注重基层宣讲、海报展示等多途径的知识科普［36］，提高群众对房颤的认知度，完善基层保健，规范房颤患者的抗凝治疗。故而在未来的基层医疗发展中，需要基于国内环境构建更加准确、具体的筛查模型，通过大量实践完善我国的房颤管理指南，为提升居民寿命和生活质量，减轻医疗经济负担提供循证依据。

作者贡献：汤志杰、孙国珍、王洁、杨刚进行文章的构思与设计，以及可行性分析；汤志杰、王洁、刘沈馨雨进行文献资料检索与整理，撰写论文；鲍志鹏、王琳负责收集文献资料的质量评价；孙国珍负责文章的质量控制，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。