多中心临床研究伦理协作审查与管理的思考

廖红舞，张海洪，李 洁*

(1 北京大学肿瘤医院/北京市肿瘤防治研究所/恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室医学伦理委员会, 北京 100142,liaohongwu2015@163.com；2 北京大学医学部科学研究处，北京 100191)

目前，多中心合作开展临床研究已成为新药研发主流趋势。其主要目的在于在较短时间募集更多的受试者，尽早开展和完成研究，同时避免单一中心的偏倚，提高质量可信度，减少不必要的重复试验。然而，多中心合作的研究也给传统的伦理审查方式带来挑战，并主要表现为重复审查、审查意见不一、审查效率低下等各种问题。因此，推动参与多中心临床研究的伦理委员会采取协作审查模式，达成一定程度的审查互认，并促进协作过程中各方“全程联动”，规范伦理管理，是保证伦理审查质量、提高审查效率，加快新药审评的重要策略之一。

1 国内外多中心临床研究伦理审查模式发展现状

鉴于各国法规体系、伦理委员会组织建设及药物研发的不同发展阶段，不同国家和地区对多中心临床研究伦理审查的管理模式与具体流程具有一定的差异。

2016年，美国国立卫生研究院(NIH)颁布了“单一伦理审查政策(single IRB review)”[1]，该政策规定由NIH资助的美国国内多中心临床研究采用单一伦理审查模式，即通过审查前签署协议，选择一家公认的伦理委员会作为主审。同时，NIH推动建立网络审查体系(sMART IRB)以支持该政策的具体实施。随后，美国联邦受试者保护通则(common rule)进一步将“单一伦理审查”的要求扩展到所有联邦资助的(在美国本土开展的)涉及人的合作研究[2]，并于2020年1月正式生效。在英国，形成了国家伦理委员会、区域伦理委员会、机构伦理委员会的分级分类管理模式，建立了全国伦理研究服务体系(NRES)支持具体实施[3]。对于多中心临床试验，由国家认可的“主伦理委员会”进行评审，区域伦理委员对参加研究的分中心出具“具体试验机构评估意见”，主伦理委员会参考该意见并确认是否允许该分中心参与临床试验。在澳大利亚，设立了多中心临床研究伦理审查国家认证体系[4]，多中心研究只需要向其中一个伦理委员会申请伦理审查，通过国家认证体系认证的伦理委员会之间互认伦理审查决定。至此，在国际层面，多中心临床研究的伦理审查互认已经形成一定的参考经验。

与此同时，多中心临床研究的伦理审查在国内也日益受到关注。《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年颁布)[5]，《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年颁布)[6]等伦理审查法规中均指出多中心研究可以建立协作审查机制。2017年10月中共中央办公厅和国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[7]进一步强调：在我国境内开展多中心临床试验的, 经临床试验组长单位伦理审查后, 其他成员单位应认可组长单位的审查结论, 不再重复审查。“两办”意见的出台，进一步突出了多中心临床研究的审查效率与审查互认的迫切性，加速了各机构伦理委员会对协作审查与决定互认的思考与落实。

纵览以上国内外多中心临床研究伦理审查模式的现状及其发展，各国均经历了一定时期的探索与实践，尽管目前多种伦理审查方式并存，具体流程各异，但其核心实质和主要趋势仍是倡导多中心伦理协作审查，促进伦理审查决定互认，加速新药审评审批。因此，在目前新药研发飞速发展，竞争激烈的形势下，探讨并推动多中心临床研究的伦理协作审查与全程规范化管理显得尤为重要。

2 国内多中心临床研究伦理协作审查的探索与建议

一项基于北京地区医疗卫生机构的调研结果发现[8]，仍然有67.0%的被调查者表示不接受/认可组长单位的伦理审查。不接受的主要原因分别为本机构的伦理审查制度和标准操作规程不完善(39.6%)，不信赖组织单位的伦理审查质量和审查能力(30.6%)。该调研在一定程度上反映了多数一线伦理委员会在目前各机构伦理委员会审查质量参差不齐的形势下对伦理协作审查、结果互认的担忧。针对多中心临床研究伦理协作审查的探索，目前普遍遇到的问题是：缺乏一定程度的“强制性”规定；协作中心中各伦理委员会的职责难以区分；未建立必要的体系与审查平台以支撑其具体实施[9]。由此，推动多中心伦理协作审查的前提或根本要求在于建立健全伦理审查法规体系、约定多中心伦理审查职责、范围与流程，并建立必要的基础设施与信息支撑平台，最终高效达成伦理审查决定互认。

总结近几年推动认可组长单位伦理协作审查的经验，研究团队发现，实践程度较高的包括以下三点：①组长单位伦理委员会负责审查试验方案的科学性和伦理合理性。②各参加单位伦理委员会对取得组长单位批件的研究通过简易程序进行快审，侧重审查该项试验在本机构的可行性，包括本机构研究者的资质、人员配备、设备条件、研究可操作性及知情同意的要求。参加单位伦理委员会有权批准或不批准在其机构进行的研究。③各参加单位的伦理委员会对本机构的临床试验实施情况进行跟踪审查。

与此同时，全国多地相继成立了区域伦理委员会[10]、伦理审查互认联盟[11]，尝试在区域或联盟范围内试点加强伦理委员会规范化建设，并在制度及实施流程中进行多层面推动伦理审查协作机制的积极探索。然而，当前的实践表明，在区域及联盟范围内的多中心协作审查仍然存在较大挑战，包括：①基本只是地理区域互认，覆盖面不足，无法满足大多数全国范围内开展的多中心临床研究需求；②各区域伦理审查侧重点以及伦理审查能力参差不齐，很难做到针对同一项目的伦理审查的同质性；③综合医院与专科医院混杂，专业度不足，很难满足针对特定学科专业的伦理审查质量要求；④协作/互认的体系与平台存在一定的局限性，在某种程度上过于关注效率，而对审查标准与质量缺乏必要的共识基础与实质的推进。

基于此，对于探索高效的伦理协作审查及互认体系，笔者基于肿瘤临床研究在新药临床研究中的优势及重要地位，及团队所在北京大学肿瘤医院伦理工作的经验，结合中国抗癌协会伦理专业委员会的具体实践，提出以下思考与建议：多中心临床研究涉及地理区域普遍较广，倡导打破区域界限，建立以专业学会牵头，创新药研发相关各方共同推动的，以特定行业/专业为主要成员单位的多中心临床研究协作审查机制，提高效率并促进行业内伦理审查的同质与互认。尽管国内有相关机构开始尝试探索，包括中国心血管研究伦理委员会[12]、神经疾病研究协作审查伦理委员会[13]两家，但其建设实践和经验仍有待进一步总结。基于前期的探索和积累，本文认为，建立以专业学会牵头的多中心临床研究协作审查机制在具体实施中，可以从以下几方面有序推进：①制定协作审查具体方案与培训计划。制定的方案需针对学科专业特点，尤其注意细化对材料的要求与评审的标准。方案完成后，加强伦理审查培训，统一各伦理委员会的认识，以奠定协作审查的基础。②建立协作审查沟通平台及适合的沟通机制。专业学会牵头，加强信息化建设，支撑各中心伦理委员会在同一平台进行信息交流、数据共享，对审查中具体问题充分沟通、讨论，促进协作审查的具体实施。③协作审查执行过程的阶段总结及案例分析。专业学会对协作审查总体执行情况进行定期总结分析，在确保相关信息、隐私得到有效保护的前提下及时公布相关数据，分享经验和特殊案例，进一步加强沟通与交流，提升审查的能力与多维度的审查共识。④在良好实践的基础上推动制定伦理协作审查指南及规范。专业学会应在总结协作审查经验的基础上，进一步凝练形成标准化指南与规范，并通过培训进行推广，进一步指导实践，包括从材料递交到意见传达的过程，达成“流程便捷、标准明确、质量保证”，真正提高效率，落实协作审查与互认。⑤更广泛征求意见及推广，为多中心临床研究相关指导法规提供参考，促进法规的发展与完善。目前，中国抗癌协会伦理专业委员会在肿瘤临床研究伦理材料递交、伦理审查决定方式、知情同意书模版的书写等方面已通过广泛讨论拟定相关共识，未来期望以此为基础，以肿瘤临床研究为试点，推动多中心研究伦理协作审查的高效实施与相关法规的进一步发展与完善。

3 多中心临床研究“全程联动”的伦理管理理念与建议

在提高伦理审查效率的同时保证伦理审查质量，是伦理管理的核心问题，两者缺一不可，尤其在多中心临床研究中，权衡两者，有利于规范、高效推动临床研究的开展。对于临床研究来说，伦理审查只是其中一个环节；而要全面落实受试者保护，研究各方(包括申办者/研究者、区域伦理委员会/伦理互认联盟/专业学会、机构伦理委员会)在“伦理意识”层面的全程联动与多维度管理尤为重要。

3.1 申办者/研究者应落实受试者保护的主体职责

2020年版《药物临床试验质量管理规范》(GCP)[14]明确研究者是实施临床试验并对临床试验及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人(第二章)；并明确申办者应当把保护受试者的权益和安全以及临床试验结果的真实、可靠作为临床试验的基本考虑(第二十九条)。可见，无论从法规要求还是临床研究的具体实施，申办者和研究者均应落实受试者保护的主体职责，包括：①确保方案设计科学、合乎伦理。如，安慰剂使用的必要性，对照组患者的基本医疗权益，样本量、安全性检测指标与频率、随访时间的合理设置等均是关乎受试者保护的重要伦理考量要素。②分中心选择合理，沟通顺畅。尤其对于早期研究，参与中心的资质与前期临床研究经验需得到申办者及牵头中心的充分、全面的评估。在实施过程中，申办者应确立顺畅、快捷的沟通机制，确保重要的安全性事件在各中心能得到及时通报与反馈，出现重大风险隐患时及时暂缓分中心入组甚至暂停研究。③主动接受伦理培训，提升伦理意识。申办者/研究者在日常工作中应主动、持续参加伦理相关培训，提升意识，自觉践行伦理原则、坚守伦理底线，确保始终将受试者的安全与权益作为首要考虑。

3.2 区域伦理委员会/伦理互认联盟/专业学会应广泛培训、建立规范、搭建信息化平台

区域伦理委员会/伦理互认联盟/专业学会应充分发挥其与研究机构、申办企业广泛合作的优势，加强宣传、广泛培训，提升伦理管理功能，包括：①清晰定位、明确职责。区域伦理委员会/伦理互认联盟/专业学会应以“受试者保护”为核心，以培训为首要职责及重要举措，加强伦理宣传、广泛培训，提升研究各方的全面伦理意识；②统一标准，优化流程，推动伦理审查工作制度化、规范化。区域伦理委员会/伦理互认联盟/专业学会应建立对申请材料的一致要求，对审查标准、审查时限、组长单位与分中心资质与承责范围的要求，对高风险临床研究的指导与审查等；③搭建平台，加强信息化管理。区域伦理委员会/伦理互认联盟/专业学会应建立信息化平台，搭建多中心研究的沟通及审查体系，加强信息交流与数据共享，为多中心研究的具体实施提供有力的平台支撑。

3.3 机构伦理委员会应完善制度、提升审查能力

各机构伦理委员会完善的审查制度与相匹配的审查能力是落实研究中受试者保护的关键要素。对于多中心研究，尤其应注意：①完善多中心临床研究伦理审查制度。除常规审查制度外，伦理委员会应制定相应的“多中心临床研究伦理审查制度”，内容应包括：作为组长单位的审查要求；作为参加单位的审查要求；审查流程的要求，如主审委员的确认、审查时限等。同时，需慎重考虑的是：各伦理委员会应根据自身实际情况，包括委员会所处的发展阶段、委员审查能力、项目数量、不同类型项目(如药物注册研究、研究者发起的研究)及风险等级(如高风险的细胞治疗等新医疗技术)来制定相符合的制度，不能照抄照搬或是“一刀切”处理。②伦理委员会应深入开展培训，以提升委员审查能力，加强研究各方科研素养与伦理意识。培训需全方位、多层次、兼顾广度与深度。具体实施中，培训对象应包括：办公室人员、伦理委员、研究者、申办者/CRO等；内容应包括：法律法规、新医疗技术伦理审查、案例分析等；时间设置可灵活，可以在每次伦理审查会议前培训，也可以定期培训等；培训形式尽可能多样，包括内部培训、外部培训、法规学习、论坛/沙龙、现场观摩、交流等。

4 小结

综上所述，开展多中心临床研究伦理协作审查、促进伦理审查互认，是国内外多中心研究伦理审查的必然趋势。在国内，建立以专业学会牵头，以特定行业/专业为主的多中心临床研究协作审查机制具有打破区域界线，凸显专业优势，利于同质化审查及管理的多重优势，值得倡导与推动。同时，加强多中心临床研究的全程管理，促进申办者/研究者、区域伦理委员会/伦理互认联盟/专业学会、机构伦理委员会的全程联动，明确职责，基于风险有效沟通，是多中心临床研究保质提效，将受试者保护真正落到实处的重要环节。