儿童罕见病药物临床试验伦理保护的思考*

张 慧，刘小红，杨永华

(西安交通大学第一附属医院儿科，陕西 西安 710061，zhanghui6363995@163.com)

罕见病也被称为“孤儿病”，是指那些发病率极低的疾病，目前，世界上已知的罕见疾病约有7 000种，涉及约3.5亿人，因此罕见疾病其实并不“罕见”，罕见病是相对于常见病而言的。在患有罕见疾病的儿童中，其中因基因异常引起病症的占80%[1]。用于治疗罕见疾病的药物也被称为“孤儿药”，目前仅有5%的罕见疾病获得了“孤儿药”的批准，而中国是人口大国，所以并不“罕见”的罕见疾病患者对“孤儿药”有着巨大的需求。目前在中国3 500多种药品中，儿童用药仅占1.56%，只有大约60种药品[2]。治疗儿童罕见疾病的药物更加短缺，无法满足中国罕见病儿童的需求，而且关于儿童罕见病的药物治疗信息有限，严重缺乏循证医学证据。因此，开展罕见病药物临床试验对于儿童罕见病治疗具有重要意义。但由于患者招募困难、药物匮乏等多种原因，儿童罕见病临床试验发展缓慢，且在医学伦理方面存在一些问题。本文将重点阐述儿童罕见病临床试验的现状及临床试验须遵循的伦理原则。

1 儿童罕见病患者诊治现状

根据世界卫生组织的标准，罕见病的患病人数占总人口的0.65‰～1‰。世界罕见病患者总数超过3.5亿，疾病种类约为7 000种，约占人类疾病总数的十分之一。其中大约80%和遗传相关，而这些患者中大概有一半在出生时或者儿童期即可发病。罕见病在婴儿、幼儿和青少年中更为常见，通常表现为多个系统损伤，例如：累及运动系统主要表现为骨骼发育不全、肌肉萎缩，患者可能失去基本生活能力；累及神经系统可导致癫痫、痴呆、智力和精神障碍以及其他行为障碍；当免疫系统受到影响时，患者的抵抗力下降，容易发生感染，而此时的感染往往异常严重，需要长期治疗，有时甚至危及生命。因此罕见病常常会严重危害儿童的生命健康，造成畸形、残疾和死亡等。罕见疾病患者还有可能承受巨大的社会压力，严重威胁儿童的生命健康[3]，目前很多罕见病用现有的医学方法还不能得到满意的治疗效果。

早期诊断与治疗对于罕见病的预后具有重要意义。由于对罕见病的认识不足，很多罕见病儿童常常被误诊或漏诊[4]。而且目前很多用于儿童罕见病治疗的药物极其昂贵且难以获得，严重阻碍了罕见病儿童的治疗与预后。此外，病例数缺乏、治疗困难等多种原因导致儿童罕见病的临床研究受限，儿童罕见病的治疗缺乏循证医学证据[5]。

2 儿童罕见病药物临床试验现状

2.1 儿童临床试验发展缓慢

在我国儿童药物研发过程中的申请和批准程序耗时长，手续烦琐[6]，新研发的药品上市后价格普遍偏低，研发和制药公司的利润低，促使其继续开展的驱动力不足。儿童药物临床试验参与者不允许是健康儿童，也不能使用单一的安慰剂对照方法，很难确定测试药物的疗效[7]。罕见病患者数量的增加和孤儿药成本的增长给患者、公共项目和私人第三方支付者带来了沉重的经济负担[8]。因此儿童药物研发投入大、效益低、评价难度大是我国罕见病儿童药物研发滞后的主要原因。

我国目前还没有一个专门的儿童基本药物目录，且我国《药物临床试验质量管理规范》《医疗机构管理条例》《中华人民共和国执业医师法》和其他有关医学条例中，没有针对儿童药物临床试验的具体指导方针或要求。截止到2015年4月，原国家食品药品监督管理总局公布的针对儿童临床药物试验专门机构目录中只有46个，如今面临着具有资质的儿童药物临床试验机构不足的现状。试验机构的严重短缺也是我国罕见病儿童药物临床试验发展受阻的另一原因[9]。

2.2 儿童受试者招募困难

一方面，在我国以儿童为对象的药物研究开始得相对较晚，试验数据记录和安全评价相对缺乏，测试的潜在风险以及儿童测试机构的安全措施和设备不足，对使用安慰剂的理解不足，参与临床试验的不便以及可能随机分配到非有效的治疗群体等因素，均会使监护人阻止儿童参与药物临床试验；另一方面，从儿童自身来说，身心都处于正在发展阶段，不同年龄阶段的儿童生理和心理的发展水平不同，对试验的理解和依从性相对较差等因素，均会导致知情同意困难。研究人员很难履行对儿童完整的告知义务，这严重影响了受试儿童的招募。

2.3 儿童受试者权益保障不完善

2003年《药物临床试验质量管理规范》出台后，允许将儿童纳入药物临床试验的对象行列。但其仅针对知情同意规定了法定代理人同意制，且未进行详细规定，因此存在风险。《药物临床试验质量管理规范》中明确规定，参与药物临床试验的受试者有权要求赔偿，但并没有针对儿童受试者求偿权的使用条件及原则，并且在知情同意书中很少有详细的关于赔偿和补偿儿童受试者的条款。一旦发生损害，受试者及其法定监护人向法院提出赔偿要求时也会遇到种种困难，难以获得满意的结果。此外，我国的药物临床试验尚没有专门的试验基金、保险制度和其他保障机制[10]。

3 儿童药物临床试验应当遵循的伦理原则

3.1 知情同意原则

知情同意原则是指研究人员充分告知儿童及其合法监护人参与试验的利弊，使其完全理解同意接受并在知情同意表格(ICF)上签署姓名和时间被作为凭证。研究人员充分告知在ICF中的试验信息和注意事项，包括试验目的、试验方法、操作流程、存在风险、可能收益、伤害赔偿、备选方案等[11]。另外，对于儿童和监护人的提问要如实回答，避免暗示性语言。

充分理解试验信息对于儿童受试者及其法定监护人非常重要。由于儿童生长发育的特殊性和阶段性，对于不同年龄阶段的儿童应采用不同的表达方式，比如年幼的孩子，可以使用肢体语言和图像来解释试验内容。合法监护人的受教育程度也存在差异，应耐心沟通，尽可能少地使用专业术语来解释试验信息，使用的话语尽量做到简单易懂，灵活地采用适当的解释方法。充分履行告知义务，最后达到使儿童及其合法监护人完全理解自主作出决定。

3.2 不伤害原则

不伤害不是代表没有任何危害，而是说要把受试者可能受到的伤害降低至最低限度，尽量避免可预测的伤害，争取伤害最小化，健康利益最大化[12]。伦理、法律法规要对此作出规定以规范研究人员对儿童进行药物临床试验，以免出现为了获取科研成果而牺牲儿童的生命安全和身体健康这种状况的发生。

在试验过程中可能会对受试者造成两方面的伤害，一方面是技术性伤害，另一方面是精神性伤害。比如在试验过程中药物副作用造成的身体伤害，有时是轻微的不适、疼痛、过敏反应等，这些伤害大部分是一过性的，但也有可能会造成严重损伤甚至致残。在参与临床试验中需要花费额外的交通费、住宿费等费用，支付的补助不足以弥补造成的经济伤害。谈及受试者隐私及敏感话题对其个人及家庭成员造成心理伤害，甚至被社会群体歧视或不公平对待导致辍学、失业等社会性伤害。技术性伤害主要发生在试验方案、流程以及药物使用不良反应等环节，这种伤害有其不可避免性，但研究人员应在试验前、中、后各个环节充分评估风险、收益和伤害后选择最佳的方案，尽可能避免技术性伤害。精神性伤害指的是研究人员在和儿童受试者沟通的过程中不恰当的语言或态度对其造成的精神心理上的伤害。儿童的精神心理发育程度与成人有所不同，临床研究者要把儿童看作参与者而不仅仅是试验者，并且要照顾到儿童的需求与情绪，使其获得心理和精神上的安慰。

3.3 儿童最大利益原则

联合国《儿童权利公约》首次确立了保障18岁以下未成年人及儿童利益的条款，其中第三条规定，关于儿童的一切行动，不论是由公私社会福利机构、法院、行政当局或立法机构执行，均应以儿童的最大利益为首要考虑[13]。儿童最大利益原则有两个含义：第一，赋予儿童权利的主体和享有独立权利的主体；第二，坚持儿童利益高于其他利益的原则，所有儿童问题都应以实现儿童权利的利益为中心。儿童的最大利益是尊重儿童的权利，保护儿童作为权利主体的利益。试验中存在各种各样的利益冲突，应优先考虑儿童权利，使儿童的健康和利益得到充分保护和最大化。

儿童是一个心理和认知能力不成熟的弱势群体。他们通常被认为是法定监护人的附属，他们自己的意愿和权利往往被忽视[14]。保护儿童的权利和利益不应限于经济利益，而应包括精神心理健康、个人尊严和其他个人权利[15]。当儿童的权利和利益与成人的社会利益存在冲突时，伦理委员会要保护儿童权益，加强伦理审查和监督，使监护人的决定对儿童有利。

3.4 保护隐私权

罕见病因与遗传因素相关，往往涉及家庭甚至家族相关信息。研究者在公布试验数据或结果时，可能给相关人员利益带来风险。因此必须严格保护其隐私权，在征得受试者同意后，选择尊重多方利益关系的方式公布研究结果，避免造成不必要的伤害。在试验中提取的生物样本及生物信息，同样也涉及受试者的隐私权等问题，在伦理审查时应对其进行充分保护。

4 保障儿童受试者安全和权益的路径

儿童作为特定人群及弱势群体参与临床试验的风险较成人高，罕见病临床研究整个过程中必须严格遵守伦理原则，以便真正保护接受测试的儿童的安全和权益。

4.1 重视伦理审查，提高伦理审查水平

伦理审查涉及试验设计、试验目的、知情同意、试验风险等多个环节。这些环节通常由申办者与临床专家、药学专家、统计专家、法学家等共同商讨制定，上报伦理委员会进行伦理审查。发现问题后再进行修改，影响试验申报进度。提前邀请伦理学专家加入试验设计非常有必要，伦理委员会专家的介入如统计学专家一样，前移到研究方案制订或定稿会上，伦理再前移可尽早发现其中的伦理问题，提高效率[16]。为了更加准确地评估儿童临床试验的科学性、规范性等，研究团队认为应该成立专门的儿童伦理委员会，同时加强对委员会成员的培训及经验交流，提高其审查水平，严格执行审查制度。

4.2 发挥数据监察委员会的监管作用

数据监察委员会(DMC)是一个具有相关专业知识和经验的独立专家小组，定期分析和评价临床试验阶段研究积累的数据和进展情况，并就试验的继续、调整或终止的相关决策反馈给发起人，目的在于确保临床试验中受试者的安全，继续试验的合理性和科学价值[17]。

2020年7月1日，在我国实行的新版《药物临床试验质量管理规范》第三十六条规定，“申办者可以建立DMC，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性终点数”[18]。罕见病的药物临床试验风险高、周期长，为了更好地保护儿童受试者的权益建立DMC是非常必要的。

4.3 完善儿童临床试验补偿制度

我国为规范临床研究出台了多项规范性文件，但还应不断完善法律法规，维护受试者的权益。临床试验有时难以避免地会给受试者带来一些风险和损害，尤其对儿童受试者带来的风险和损害的可能性更大。如果建立专门的补偿救助制度，在一定程度上就可以补偿受试者在试验中受到的损失。比如我国可以借鉴国外的责任保险由试验方投保，被保险人和受益人为主体，保险责任不受限制或取消，保险条件应在研究计划或知情同意表格中明确说明[19]。对于儿童临床试验，也可以建立一种特殊的社会保障基金补偿制度，资金的来源可以是社会、政府、企业等多渠道。

随着医疗技术的飞速发展，罕见病的诊断较之前有了大幅提高。临床研究存在不确定风险，尤其是在儿童受试者中开展高质量的临床试验更加困难，但促进儿童疾病与健康研究的发展势在必行。儿童罕见病临床研究不仅要遵循一般临床研究试验的伦理原则，还要协调各方利益，在充分保护受试者权益的前提下用最有效的方法推动试验开展。伦理审查既是保障临床试验受试者权益的重要手段，又是指导临床试验操作的道德规范。在临床试验中应严格秉持临床研究伦理基本原则要求，特别是不伤害原则、保护受试者隐私，使其利益最大化和社会公平原则，为罕见病受试者提供一定的安全保障，为其诊疗和疾病预防、有效康复提供可行、可靠的循证医学依据。