协作审查模式下“年轻”伦理委员会面临的挑战
2023-01-02董晓燕张旭斌
董晓燕,殷 硕,张旭斌,肖 泉*
(1 德州市人民医院国家药物临床试验机构,山东 德州 253000,dxyjylyz123@163.com;2 哈尔滨医科大学附属第四医院药学部,黑龙江 哈尔滨 150081;3 德州市人民医院创伤运动医学科,山东 德州 253000)
2017年,中共中央办公厅、国务院办公厅下发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称《意见》)[1],《意见》提出:在我国境内开展多中心临床试验的,经临床试验组长单位伦理审查后,其他成员单位应认可组长单位的审查结论,不再重复审查。国家临床医学研究中心及承担国家科技重大专项和国家重点研发计划支持项目的临床试验机构,应整合资源建立统一的伦理审查平台,逐步推进伦理审查互认。在这样的政策背景下,促进伦理审查的协作性,探索规范、高效的伦理审查模式以更好地满足创新药物研发需求已是大势所趋。
1 伦理审查联盟
2020年,作为对伦理审查模式的探索和尝试,浙江省临床试验伦理协作审查联盟、北京市医学伦理审查互认联盟相继成立,旨在在现行法律法规框架下规范伦理审查流程,提高伦理审查效率。在成立后不到半年的时间内,北京市医学伦理审查互认联盟成员由最初的15家发展为48家,这意味着联盟内主审单位伦理审查通过后,北京地区主要医疗机构可全面开展伦理互认,大幅度提升伦理审查阶段的整体效率。2021年3月,山东省药品监督管理局、山东省卫生健康委员会宣布正式成立山东省药物临床试验伦理审查互认联盟。联盟本着自愿、互信、共同发展的原则开展伦理审查互认。对于按照同一研究方案,在一家以上的成员单位间开展的多中心药物临床试验,成员单位进行伦理审查互认,统一审查频次和审批时间,实现伦理审查结果均质化,提升伦理审查效率,避免重复审查,加快新药研发进程[2]。在最初发布的联盟成员名单中,山东省已有16家医院加入该联盟。在运作模式上,联盟成员进行分工协作、结果互认。主审单位全面审查项目的科学性和伦理性,其他参与单位在认可主审单位审查结论的基础上,以快速审查方式审查知情同意书和本中心的可行性。协作审查模式主要适用于初始审查和修正案审查,除修正案审查外的跟踪审查由各单位独立进行。
2 “年轻”伦理委员会面临的挑战
2.1 审查“独立性”受到干扰
《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016版)第三十二条规定:“伦理审查工作具有独立性,任何单位和个人不得干预伦理委员会的伦理审查过程及审查决定。[3]”针对目前国内药物临床试验机构伦理委员会(institutional review board,IRB)多数设在医疗单位内部,接受医疗单位的行政领导和经费支持,再加上医院政策方针、发展规划等相关因素的作用,IRB的工作不可避免的受到影响,在不同程度上干扰伦理审查工作的独立性。从研究者和申办方的角度来说,降低研究成本,缩短审查时间,加快创新药物研究进程符合经济和社会的双重效益。我国的伦理审查工作已开展多年,IRB的职责是保护受试者的权益和安全,对临床试验的伦理性和科学性进行审查,促进临床试验规范开展,这使得部分临床医生对IRB存在一定的误解,认为伦理审查阻碍了临床研究的进行。在这种情况下,IRB的审查工作面临不小的压力,如果“一边倒”式的接受主审单位的审查意见,不再对方案的科学性进行审查,或将影响IRB自身价值的体现,因此,对于新成立不足5年的“年轻”IRB来说,如何保证审查工作的独立性是摆在“年轻”IRB面前的一道难题。
2.2 审查能力提升陷入瓶颈
2020年版《药物临床试验质量管理规范》(GCP)中提出:IRB应当对临床试验的科学性和伦理性进行审查[4]。研究方案的科学性是保护受试者权益和安全的一道重要防线,缺少科学性的伦理审查是不全面的,科学性和伦理性的有机统一是伦理审查的核心,也是医学伦理学的本质。对于“年轻”机构IRB来讲,伦理审查能力需要通过审查经验的不断积累得以提升,而科学性和伦理性则是两个重要抓手。在一定时期内,起步较晚的医疗机构将作为参与单位进行多中心药物临床试验,以快速审查的方式审查知情同意书和本中心的可行性,不再对方案的科学性进行审查,这意味着IRB审查能力的提升失去了一个重要抓手,积累科学性审查经验的一个重要途径被切断。缺少全面审查科学性和伦理性的经验积累和能力提升的机会,“年轻”IRB的成长将陷入瓶颈。我国医疗机构IRB的发展情况参差不齐,审查质量和专业水平各不相同,起步较晚、项目经验有限的医疗机构与起步早、科研能力强、项目经验丰富的医疗机构在伦理审查质量和审查能力上存在一定差距,在协作审查模式下,成员之间原本的差距可能随着时间的推移进一步增大,不仅冲击伦理审查的均质化进程,也在一定程度上限制了联盟的长期发展和规范化建设。
2.3 质量与效率顾此失彼
在联盟运作模式上,主审单位全面审查项目材料的科学性和伦理性,其他参与单位在认可主审单位审查结论的基础上,以快速审查方式审查知情同意书和本中心的可行性。这一审查模式的优势在于在很大程度上提高了IRB的审查效率,缩短了审查时间,同时也考虑到不同参与单位之间地域、经济、人文等方面的差异,以快速审查的方式对研究者资质、研究经验、研究时间、软硬件条件等方面进行了审查。但不可避免的是,一方面,在目前组长单位伦理审查质量各不相同的情况下,难以保证组长单位对研究项目的科学性和伦理性进行高质量、高水平的审查,再加上组长单位一般项目繁多,审查任务繁重,从而可能影响伦理审查工作的质量[5];另一方面,效率能否作为审查质量评价的金标准目前仍然缺乏充分的证据,单从审查效率上无法判断IRB的审查是否能够保护受试者的权益和安全或使临床试验的实施更加科学规范。除此之外,已有研究表明[6],相对于协议签订过程对临床研究启动产生的负担,IRB对方案确定和实施带来的延迟是有限的。对于“年轻”IRB来讲,盲目追求审查效率而放松对自身审查能力提升的后果将是危险的。考虑到“年轻”IRB自身建设和发展,审查效率和质量的平衡将是一项长期的工作。
2.4 缺乏广泛认可的互认资格和条件
加入联盟表明,一方面,成员单位应认可其他单位的审查结论;另一方面,本单位的审查意见也被其他单位所接受,这就意味着所有成员单位的审查意见均应质量可靠并得到广泛认可,成员单位的IRB已具备规范可行的文件体系和完善的软硬件设施,可以独立的开展伦理审查,并已接受行政主管部门的监督检查和第三方审查评估认定。不具备以上条件的IRB则不具备互认的资格和条件。但目前,我国在伦理审查能力和质量的评估方面仍存在短板,缺少统一执行的评估认定标准和考核实施细则,联盟中各单位由不同的第三方审查评估机构认定,在评估标准和执行尺度的把握上不尽相同,IRB审查水平不一,审查质量参差不齐,审查经验丰富、审查能力较强的单位不可避免地对“年轻”机构IRB的伦理审查质量产生担心,成员之间因缺乏信任而增加了审查结果互认的难度。
2.5 权利与责任失衡
在伦理审查工作中,权利与责任问题是一个无法回避的领域。从运作模式上看,组长单位对试验方案的科学性和伦理性进行全面把控,“年轻”的参与单位IRB进行方案审查的权利被削弱,申办方为保证多中心试验方案的一致性,即使提出修改意见也难以被接受。当发现试验方案存在缺陷时,“年轻”成员单位将面临两难选择:如IRB发现问题却无权质疑或改变试验方案,为规避可能的风险而简单的拒绝参与,这无疑将对受试者参与试验可能的获益造成损害[6];如果避免挑战有缺陷的方案,不再对其进行重复审查也不明确提出具体问题,那么IRB在履职尽责上将面临质疑。如果临床试验实施过程中出现方案原因造成的受试者权益和安全的损害情况,IRB不能免除责任而将陷入被动的局面。
3 对策与建议
3.1 强化自身培训
对于“年轻”机构IRB来说,加强自身伦理审查体系建设,提升伦理审查水平是一项长期和重要的工作。IRB可根据本单位的实际情况、有针对性地制定培训计划,并配合相应的考核、经验交流等举措保证和巩固培训成果。在培训内容上注重时效性和实用性,及时根据相关法律法规、制度指南、国内外新动态等更新知识储备,并注重解决审查工作中的实际问题。在培训形式上兼顾内部与外部培训,支持IRB成员和研究者参加NMPA及相关部门和机构组织的培训班和学术会议,建议联盟内部定期进行伦理审查学术沙龙和经验分享,促进“年轻”IRB提升自身审查水平,加快联盟审查能力建设步伐[7]。医疗机构可利用官方网站、微信公众号等平台通过普及法律规范、分享典型案例、解答常见问题等方式加强宣传,提高临床研究人员的伦理素养,培养公众和受试者的伦理意识。
3.2 完善联盟制度规范和实施细则
为推动联盟规范化建设,北京市卫生健康委员会颁布了《北京市医学伦理审查互认联盟工作规则(2020年版)》和《北京市医学伦理审查互认实施细则》对联盟运行管理、文本格式、职责分配、审查时限等作了具体阐述,并针对老年、儿童、精神障碍等重点人群制定了相关伦理审查指南,为推进联盟互认作了积极的探索[8-9]。广东省药学会积极利用区域优势,定期组织开展伦理培训与学术沙龙,制定了《临床试验伦理协作审查联盟共识(试行版)》《药物临床试验伦理审查·广东共识(2020年版)》,统一制度和SOP,为推动药物临床试验高质量发展作出了有益的尝试[10-11]。
3.3 统一对IRB的评估认证标准
目前,国内比较认可的国际第三方认证为人体研究保护认证协会(AAHRPP)与亚太地区伦理审查委员会论坛(FERCAP-SIDCER)。AAHRPP是美国的非政府、非营利性认证机构,认证标准严格,旨在帮助世界范围的组织机构加强对涉及人的研究的受试者保护和提高研究质量。FERCAP-SIDCER为非政府、非营利的组织机构,主要帮助亚太地区的IRB提升审查质量。世界中医药学会联合会伦理认证作为我国第三方非政府伦理审查认证机构主要面向中医药研究,认证范围和领域具有一定的局限性。因此,在我国建立覆盖面广、认可度高的第三方认证机构具有重要的意义。建议在国家、地区层面或联盟内部由伦理研究基础好、经验丰富的医疗机构牵头成立符合国情或当地实情的评估认证机构,建立系统、规范并具有可操作性的制度和实施细则,采用统一标准对相应范围内IRB进行评估和认证,使认证结果易于被广泛接受和认可,为伦理审查结果互认打下良好基础。
3.4 完善监管体系
目前,我国主要由卫生和药监主管部门对IRB进行宏观管理,但常规例行督导和检查较少,对具体项目的审查流程和审查质量的监管尚待加强。建议相关部门完善自上而下的监督管理体系,对IRB人员配置、制度规范的执行、审查效率等方面进行定期检查,持续评估认证后IRB的工作规范性和审查质量。同时,医疗机构应注重提升自身GCP意识和伦理水平,完善相关奖惩机制,开放临床试验各方沟通渠道,促进机构IRB建设和临床研究工作持续健康发展。
3.5 加强联盟信息平台建设
依托互联网和电子信息技术,构建联盟伦理审查工作与信息共享平台。联盟内可通过平台统一制度、规范、SOP、表单模板等文件信息,统一发布方案、知情同意书等项目资料,有利于各参与单位同步审查,提高了伦理审查工作效率。同时,组长单位可通过网络平台直播审查会议过程,参与单位可通过评论区或语音、视频等方式提出问题或建议,在保证审查质量的同时也提升了对组长单位审查结果的接受度和认可度,加快了“年轻”IRB审查水平的提高,促进了成员单位之间的沟通和交流[12]。
3.6 审查形式多元化
国家卫生健康委员会医学伦理专家委员会办公室联合中国医院协会发布的《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》(2020版)中指出:多中心研究项目中,如果医疗机构伦理审查委员会认为对项目的核查是必要的,医疗机构的伦理审查委员会可以独立作出审查决议,或可以对研究项目提出修改意见,也可以参考其他机构的伦理委员会作出的审查意见及决定或接受研究项目的单一审查决定[13]。2020版GCP中未对多中心伦理审查形式作明确规定。独立审查、中心审查、区域伦理审查以及伦理互认与协作审查等作为不同的审查形式各有优势和不足,IRB可根据自身情况和具体研究项目灵活掌握,不应简单机械的盲从。对于联盟背景下的“年轻”机构IRB来说,多中心药物临床试验项目在一定时期内可采取协作审查与独立审查相结合的模式,审查方式上以会议审查为主、快速审查为辅,在保证伦理审查质量的同时促进自身伦理水平的提升。
4 结语
随着药物临床试验机构备案制的推行,越来越多的医疗机构加入到临床试验的队伍中来,机构数量由原来的供不应求悄然转变为供大于求。如何能在众多药物临床试验机构中突出重围,提升品质,赢得口碑,是值得每个机构深刻思考的问题。伦理审查作为药物临床试验的一项重要环节,在提升审查质量、推进审查结果均质化方面也进行了积极的探索。尽管在探索的过程中“年轻”机构IRB面临诸多挑战,但相信在主管部门、学术团体和医疗机构的共同努力下,“年轻”机构IRB将得到快速发展,多中心药物临床试验伦理互认与协作审查将更加成熟和规范,为增强机构竞争力、加快创新药物临床研究进程作出更多贡献。