基于FAERS的二肽基肽酶4抑制剂相关不良事件信号挖掘Δ

张科，邵佳，孙璇，李波，宋崟，李正翔（.天津医科大学总医院药剂科，天津 30005；.天津市第一中心医院药学部，天津 3009）

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，绝大多数为原发性，具有明显的遗传倾向，其基本病理为绝对或相对胰岛素分泌不足引起的糖、蛋白质、脂肪、水及电解质代谢紊乱，严重时可导致酸碱平衡失调，引起多种并发症，而影响患者的生存质量，因此加强糖尿病的防治已成为临床医学的重要课题[1-2]。2型糖尿病是糖尿病分型中的一种，多见于中老年人，主要由基因遗传、肥胖以及环境等因素导致胰岛素抵抗和伴有不同程度的胰岛素分泌不足所致。随着我国老龄化社会的到来，2型糖尿病发病率逐年升高，每年新增患者700多万[3]。目前，临床暂无根治2型糖尿病的方法，患者在确诊后需终身治疗[4-5]。

二肽基肽酶4（dipeptidyl deptidase-4，DPP-4）是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶[6]，在肠道中表达最高，肝脏、胰腺、胎盘、胸腺中也有表达。DPP-4抑制剂作为新型肠促胰岛素类降糖药物，可阻止肠促胰岛素被DPP-4水解，从而升高血浆内活性胰高血糖素样肽1和肠促胰岛素水平，增加胰岛素的释放，降低胰高糖素水平，此作用与血糖值呈依赖性，且不易诱发低血糖和增加体质量[7-8]。随着DPP-4抑制剂的广泛使用，其不良反应的报道也相应增加，主要包括胰腺炎、严重低血糖、类天疱疮、乳酸性酸中毒等[9-10]，目前尚缺乏其真实世界数据的安全性评价报道，因此有必要对其不良事件（adverse events，AE）的风险信号进行挖掘与分析。

自发呈报系统是发现药物风险信号的主要数据来源，在药物警戒领域，美国食品药品监督管理局不良事件呈报系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）数据库是应用最为广泛的自发呈报系统，可在一定程度上反映真实世界中药物AE的发生情况。通过美国食品药品监督管理局公共数据开放项目（US Food and Drug Administration Public Data Open Project，OpenFDA）提供的程序接口（application programming interface，API），可以快速地搜索、查阅和调用FAERS数据库中的数据进行药物警戒研究[11-13]。基于此，本研究对DPP-4抑制剂的AE信号进行挖掘和分析，旨在为该类药物的临床安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

收集FAERS数据库中2006年10月17日（全球首个DPP-4抑制剂磷酸西格列汀上市时间）至2021年12月31日上报的关于DPP-4抑制剂的AE报告，以“西格列汀”“沙 格列汀”“利格列汀”“维格 列汀”“阿格列 汀”“sitagliptin”“saxagliptin”“linagliptin”“vildagliptin”“anagliptin”为检索词，从相关AE报告中筛选以DPP-4抑制剂为首要怀疑药物的AE报告，同时删除重复、非药物及药物名称不确定的报告，收集和统计纳入研究报告的呈报时间、呈报人员类型、患者性别和年龄以及国家或地区等信息。

1.2 数据处理

利用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（24.0版）药物不良反应术语集中的系统器官分类（system organ classification，SOC）和首选术语（preferred term，PT）进行分类统计[14]。

1.3 数据挖掘

报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法和贝叶斯置信度递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法是数据挖掘的常用方法，其中ROR法灵敏度较高，且能消除较多偏倚，是最常用的风险信号挖掘方法[15]，故本研究采用ROR法对DPP-4抑制剂的AE信号进行挖掘和分析。基于比例失衡法的四格表[16-17]（表1），并按以下公式分别计算ROR、标准误差（standard error，SE）、95%置信区间（confidence interval，CI）。

表1 比例失衡四格表

ROR值越大，表明该药物发生对应AE的风险越高，信号强度越强，目标药物与风险信号的关联性越大[18]。本研究中目标药物相关风险信号的检测阈值设定以a≥3且95%C（I下限）＞1表示生成一个风险信号[17]。

2 结果

2.1 AE报告的基本情况

2.1.1 报告年度分布 共检索到120 510份DPP-4抑制剂相关的AE报告，年均7 531.9份。其中，西格列汀80 570份（66.86%）、沙格列汀10 009份（8.31%）、利格列汀18 214份（15.11%）、维格列汀7 893份（6.55%）、阿格列汀3 824份（3.17%）。结果见图1。

图1 AE报告年度分布图

2.1.2 AE报告的基本信息 120 510份报告中，女性（47.27%）多于男性（44.61%），患者年龄以61～75岁（28.37%）为主，以美国数量最多（56.17%）；严重AE有65 458份（54.32%），以住院或住院时间延长为主（36.28%）。结果见表2。

表2 AE报告的基本情况

2.2 风险信号主要累及系统/器官

120 510份报告中，共挖掘到风险信号1 707个，其中西格列汀717个、沙格列汀173个、利格列汀317个、维格列汀375个、阿格列汀125个，共累及24个系统/器官，主要为内分泌系统疾病、胃肠系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病、神经系统疾病、各类检查、全身性疾病及给药部位各种反应、肝胆系统疾病、心脏器官疾病、皮肤及皮下组织类疾病、呼吸系统和胸及纵隔疾病等方面。其中，西格列汀、沙格列汀和阿格列汀在胃肠系统疾病的占比最大，分别为15.06%、15.61%、15.20%；利格列汀主要为内分泌系统疾病（14.51%）、肾脏及泌尿系统疾病（12.62%）、各类检查（9.78%）、神经系统疾病（7.57%）等，维格列汀主要为内分泌系统疾病（16.00%）、全身性疾病及给药部位各种反应（10.13%）、神经系统疾病（9.33%）、各类检查（8.53%）等。结果见图2（DPP-4抑制剂的复合制剂合并在各自的DPP-4抑制剂中计算，下同）。

图2 DPP-4抑制剂风险信号主要累及系统/器官

2.3 DPP-4抑制剂的主要风险信号

5种DPP-4抑制剂排名前10位的AE信号存在差异。西格列汀和利格列汀的风险信号均以血糖升高为主，沙格列汀以充血性心力衰竭和心力衰竭为主，维格列汀和阿格列汀分别以类天疱疮和呕吐为主。结果见表3。

表3 5种DPP-4抑制剂排名前10位的AE信号

为了系统地了解该类药物共同的不良反应，本研究从5种DPP-4抑制剂排名前10位的AE信号中，以2个及以上药物共同的PT指标，对5种DPP-4抑制剂共同PT的AE信号进行分析，分别为血糖升高、胰腺炎、低血糖症、急性肾损伤、体质量减轻、糖化血红蛋白增加、肾衰竭、糖尿病酮症酸中毒、类天疱疮、乳酸性酸中毒。结果显示，血糖升高、胰腺炎与西格列汀的关联性最大；体质量减轻与沙格列汀的关联性最大；肾衰竭与利格列汀的关联性最大；糖尿病酮症酸中毒与阿格列汀的关联性最大；低血糖症、急性肾损伤、糖化血红蛋白增加、类天疱疮以及乳酸性酸中毒与维格列汀的关联性最大。结果见表4。

表4 5种DPP-4抑制剂共同PT的AE信号检测结果

3 讨论

DPP-4抑制剂AE报告的年度分布结果显示，西格列汀的AE报告数较多，主要原因为西格列汀是首个获批上市的用于糖尿病的DPP-4抑制剂，相比其他DPP-4抑制剂，西格列汀的市场份额占比较高；阿格列汀的AE报告数相对较少，主要与该药上市时间较晚（2013年1月25日）、AE报道力度相对不足有关。AE报告的上报国家主要是美国和日本等，这可能与不同国家药物审批和上市时间差异有关。患者年龄以61～75岁为主，这与2型糖尿病患者发病年龄相关[19]。此外，本研究结果还显示，AE报告中女性多于男性，可能是由于女性对于AE的重视程度以及耐受度与男性不同。严重AE报告主要以住院或住院时间延长为主，其原因可能为DPP-4抑制剂引起的AE大部分可以通过住院或延长住院时间得到缓解。

本研究发现，5种DPP-4抑制剂AE累及系统/器官具有一定的差异性，其中沙格列汀、阿格列汀和西格列汀以胃肠系统疾病为主，利格列汀主要为内分泌系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病、胃肠系统疾病、各类检查、神经系统疾病，维格列汀主要为内分泌系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、神经系统疾病；共有PT的AE信号在不同DPP-4抑制剂中的关联度也不同。这提示，临床使用DPP-4抑制剂时，应监测患者的血糖水平和其他血液生化指标，防止出现低血糖、酮症酸中毒、乳酸性酸中毒，同时定期监测患者胰腺和肾功能，根据患者情况进行个体化给药。

据上市后的病例报告报道，有患者在使用DPP-4抑制剂后出现胰腺炎[20]，而本研究中也发现不同DDP-4抑制剂与胰腺炎的发生具有相关性。美国FDA曾对沙格列汀和阿格列汀可能会引起患者心力衰竭给予黑框警告，尤其是对于那些原患疾病中存在心血管疾病或心力衰竭的患者[21-23]。本研究结果显示，沙格列汀以充血性心力衰竭和心力衰竭发生例数较多。DPP-4抑制剂与类天疱疮之间的关联性已得到越来越多研究的认可[24]，2019年新西兰药品和医疗器械安全管理局发布信息，警告列汀类抗糖尿病药物引起的大疱性类天疱疮风险[25]。本研究发现，5种DPP-4抑制剂均存在发生类天疱疮的风险，尤以维格列汀和阿格列汀的风险信号较强，这提示患者在使用DPP-4抑制剂时，如皮肤出现紧张性水疱或大疱，同时伴有不同程度的瘙痒症状时，应警惕类天疱疮的发生。

综上所述，5种DPP-4抑制剂AE累及系统/器官具有一定的差异性，且共有PT的AE信号在不同DPP-4抑制剂中的关联度也有所不同，西格列汀和利格列汀均以血糖升高为主，沙格列汀以充血性心力衰竭和心力衰竭为主，维格列汀和阿格列汀分别以类天疱疮和呕吐为主。临床在使用DPP-4抑制剂时，应监测患者的血糖水平和其他血液生化指标，关注皮肤、胰腺以及肾功能，若发生相关AE，应及时采取干预措施，以保障患者的用药安全。本研究的局限性：（1）FAERS数据库属于自发呈报数据库，呈报人员复杂，上报的信息存在缺失、重复以及错误等问题；（2）上报国家中来自中国的不良反应报告较少，由于种族差异，本研究所得结果是否适用于我国人群需进一步验证；（3）虽然使用ROR法可以减少一定的偏倚，但也存在假阳性或部分信号遗漏的可能；（4）本研究所得风险信号，仅表示这些信号与目标药物存在关联性，而非必然具有临床意义。