益肾固胎颗粒联合黄体酮胶丸早期防治脾肾两虚型滑胎30例临床观察

李加云 余兆吉 丁朝阳 姜丽娟

1.普洱市中医医院,云南 普洱 665000；2.云南中医药大学第一临床医学院,云南 昆明 650000；3.云南中医药大学第一附属医院,云南 昆明 650021

堕胎、小产连续发生2次或2次以上者，称为“滑胎”，即“屡孕屡堕”[1]。该病相当于西医学的复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)。RSA绝大多数为早期流产(发生在孕12周前者)，少部分为晚期流产(发生在孕12周后者)[2]，具有自然性与连续性的特征，是流产的一种特殊类型。RSA在孕妇中的患病率大概为10% ～20%[3]。自然流产的发生率逐渐增加，最高者可达31%，而复发性流产的患病率高达5%，且流产后再次流产的患病率与流产次数成正比，两次为24%，三次为30%，四次为40%[4]。RSA致病原因复杂，再者反复流产又可诱发不孕，严重影响女性身心健康，给大多数家庭带来精神、经济等诸多方面负担。通过不断完善治疗策略和治疗方法并使之应用于临床，防范再次流产的出现，大大减少流产率，不断提高妊娠成功率，有着积极的临床价值和社会意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究病例为符合纳入标准的早期脾肾两虚滑胎再妊娠患者60例，于2015年12月至2016年12月就诊云南省中医医院妇科门诊、住院部，两组初诊年龄≥20岁且≤40岁，堕胎、小产连续发生2次或2次以上，以往滑胎孕周在12周以内，初诊时有下腹痛、腰酸痛、阴道流及血或尿HCG阳性，B超确诊宫内妊娠者，且最大孕周在12周以内。随机分为治疗组与对照组各30例。对照组30例，年龄21～38岁，平均(28.53±4.95)岁，孕周6～11周，平均(5.52±0.78)周。观察组36例，年龄23～40岁，平均(28.10±3.32)岁，孕周5～10周，平均(5.63±0.92)周。两组的年龄、孕周等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 完全符合《妇产科学》[2]中复发性流产的诊断国家标准，并且符合《中医妇科学》[1]、《中药新药临床研究指导原则》[5]及《中医证候规范》[6]中滑胎诊断标准及脾肾两虚型证候诊断标准。

1.3 纳入标准 ①符合西医诊断标准和中医辨证标准的早期滑胎再次妊娠患者；②既往滑胎孕周在12 周以内；③血 HCG 或尿 HCG 阳性及 B 超确诊宫内妊娠、全面妇科检查未见明显异常；④受试者知情同意，自愿参加本项研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①不符合国家纳入标准，年龄在20岁以下或40岁以上者；②异位妊娠、葡萄胎、难免流产、过期流产者；③因感染、染色体异常、自身免疫型抗体异常、生殖器官异常、男方精液异常等因素引发的滑胎者；④患有造血系统、心血管系统、肝、肾等比较严重疾病，比较严重内分泌疾病以及其他不适宜怀孕诱因者；⑤有精神病、精神障碍、精神分裂症、抑郁症、强迫症、癫痫、自闭症、帕金森氏症等不能合作或不愿意合作者。

1.5 剔除病例标准 不按规定服药(私自加减用药及不能坚持用药)，难以判断疗效，或者数据资料不全等影响疗效判断者。

1.6 方法

1.6.1 一般治疗 两组需注意卧床休息，加强营养，禁房事，禁止粗重体力活，能保持心情愉快，与此同时口服维生素E胶丸(浙江医药股份有限公司，批号：国药准字H11021397;规格：60 mg×60 s/盒)，0.1 g/次，2次/d。叶酸片(江西制药有限公司，批号：国药准字H36020872;规格：0.4 mg×100 s/瓶)，0.4 mg/次，1次/d，连续服用至孕12周。

1.6.2 对照组 对照组：口服黄体酮胶丸(浙江医药股份有限公司，批号：国药准字H20040982；规格：0.1 g×6 s/盒)，每次200 mg，每晚一次。

1.6.3 治疗组 治疗组在对照组治疗基础上，予益肾固胎颗粒(菟丝子15 g，杜仲15 g，川续断15 g，炙黄芪20 g，党参20 g，阿胶10 g，桑寄生15 g，淮山药15 g，白术15 g，甘草5 g等共同组成)。服用方法：以广东一方药业有限公司配方颗粒配制，3盒/剂，1盒/次，3次/d，150 mL沸水融化后温服，饭后服用。

所有患者自确诊之日起用药，治疗至妊娠第12周末，治疗满2周为一个疗程，黄体酮自10周后减为100 mg服至12周停药，部分患者根据以往流产孕周推迟用药时间，比如有些患者流产次数达3次以上且到孕12周，仍有少量阴道流血及轻微腹痛，用药需推迟要阴道流血及腹痛消失后，再将黄体酮减为100 mg服用2周停药。

1.7 观察指标 通过观察治疗前后两组的临床症状，血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、雌二醇(E2)水平；彩超监测妊娠囊或胚胎发育情况。安全指标：本课题监测血常规、凝血功能、肝功能、肾功能。

1.8 疗效判定 参考《中药新药临床研究指导原则》[5]及本研究自身要求制定，以治疗指数n(治疗后症状、孕三项数值、彩超结果的评分差值与治疗前症状、孕三项数值、彩超结果的评分的百分比)作为疗效判定标准。临床症状及体征基本上消失者，n≥95%为痊愈；临床症状及体征显著减轻者，70%≤n<95%为显效；临床症状及体征略为减轻者，30%≤n<70%为有效；临床症状及体征无缓解或加剧者，n<30%为无效。总有效率(%)=(痊愈+显效+有效)例数/患者例数×100%。

1.9 统计学方法 使用SPSS 20.0软件开展统计学分析，计量数据资料用均数加减标准差表示，组间比较满足正态方差齐性用两个独立样本t检验，不满足等级资料采用Mann-Whitney秩和检验。校正标准为0.05，P<0.01认为差异具有显著性，P<0.05则表示差异有统计学意义，P>0.05则无统计学实际意义。

2 结果

2.1 治疗后两组疗效比较 用药后治疗组临床综合疗效高于对照组，详见表1。

表1 两组用药后综合疗效比较表 [例(%)]

2.2 治疗前后临床症状总积分比较 用药后临床症状总积两组分均有明显下降，两组均能显著改善临床症状。两组用药后临床症状总积分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组改善临床症状明显优于对照组，详见表2。

2.3 治疗前后中医证候疗效比较 用药前后两组中医证候疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组在改善中医证候疗效明显优于对照组，详见表3。

表2 两组用药前后临床症状总积分比较表

表3 两组治疗后中医证候疗效比较表 [例(%)]

2.4 治疗前后血清孕酮比较 用药前后，治疗组和对照组均能显著改善孕酮水平，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；在治疗后2周末、治疗4周末时，治疗组改善孕酮水平优于对照组；在治疗至孕12周末时，治疗组改善孕酮水平明显优于对照组；详见表4。

表4 两组治疗前后血清孕酮比较表

2.5 治疗前后血β-HCG比较 用药前后，治疗组和对照组均能改善β-HCG水平，两组相比并差异有统计学意义(P<0.05)；在治疗4周末、治疗至孕12周末时，治疗组改善β-HCG水平明显优于对照组；在治疗2周末，治疗组改善β-HCG水平与对照组疗效相当；详见表5。

表5 两组治疗前后血β-HCG比较表

2.6 治疗前后血E2比较 用药前后，治疗组和对照组均能改善雌二醇水平差异有统计学意义(P<0.05)；在治疗后2周末、治疗至孕12周末治疗组改善雌二醇水平明显优于对照组；在治疗后4周末时，治疗组改善雌二醇水平优于对照组，见表6。

2.7 治疗前后B超监测胎儿发育比较 用药后两组彩超监测胎儿发育情况比较，治疗组促进胚胎发育优于对照组，见表7。

表6 两组治疗前后血E2(pmol/L)比较表

表7 两组治疗后彩超监测胎儿发育情况比较表 (例)

2.8 用药前后安全指标观察 两者治疗前、治疗至妊娠12周末结束后血常规、凝血功能、肝功能、肾功能检验指标均在正常范围内，治疗前后经统计学处理差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

目前，西医临床上对RSA主要以 HCG、黄体酮、叶酸等西药进行保胎治疗，本研究的黄体酮胶丸为西医临床保胎的一线用药，临床疗效显著且肯定。复发性流产的患者为寻求更高的保胎成功率，治疗组在黄体酮胶丸的基础上，加用益肾固胎颗粒。

益肾固胎颗粒是姜丽娟教授承传名医张良英教授经验方寿胎丸加减形成，处方中菟丝子、党参为君药，菟丝子补而不滞，温而不燥，具备补肾益精之功；党参归脾、肺经，补气养血，气血旺盛，则肾精滋养胚胎充足，故能胎元牢固；桑寄生、川断、杜仲三药入肾经为臣药，能滋阴补肾，强筋骨，固冲任，安胎；白术健脾补气安胎；山药健脾益肾；砂仁理气安胎，黄芪健脾补气；阿胶滋阴止血补血，共同佐助协调提高补益脾肾之效；甘草为使药，调和诸药。全方补肾健脾实现固冲任、助孕育之效。《傅青主女科》云：“脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生，补肾而不补脾，则肾之精何以遂生也。”特别指出在诊治滑胎时需兼顾二者，脾肾同补，尤其是妊娠后保胎尤为重要。现代药理研究证明菟丝子具有雌激素样作用，能促进卵巢黄体的形成，还能镇静镇痛，黄酮类可能是菟丝子补肾安胎的主要物质基础，能增加下丘脑-垂体-卵巢轴促黄体的功能[7]；外源凝集素、黄酮类化合物、多糖类物质是桑寄生的主要成分，菟丝子、桑寄生中的活性成分可通过上调MAPK蛋白的表达，促进蜕膜组织血管的生成而抑制流产,和孕激素有相似的作用原理[8]；续断总生物碱能明显减缓子宫平滑肌的收缩，有利于胎孕的正常进行[9]；白术有抗凝血、镇静等作用，维持妊娠期间子宫平滑肌细胞的静息状态以治疗早产[10]；杜仲主要成分为木脂素类、环烯醚萜类、黄酮类等，能降低因垂体后叶引起的子宫收缩而安胎，此外有免疫调节等作用[11]；党参提取物能增加脑、下肢及内脏血流量，并能对抗肾上腺素的作用[12]；黄芪能增强和调节机体免疫功能[13]；砂仁具有调节胃肠、镇痛等作用[14]；阿胶能用于血虚症，治疗妊娠下血等[15]；甘草被认为有免疫抑制、肾上腺皮质激素样作用等药理作用[16]。近代科学研究显示补肾健脾益气类中药可进一步增强下丘脑-垂体轴促黄体功能，分泌足量孕激素以维系妊娠，加快黄体、胎盘绒毛、胎儿发育，并增加子宫内膜孕酮受体含量，进而有力地进一步提高孕酮利用效率[17-18]，而且明显改善子宫内膜血流和内膜容受性，并为胚胎着床提供更多的内分泌维持。补肾健脾类中药通过调控下丘脑内的5羟色胺、内啡肽等中间递质，促进促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌，进而升高生殖激素水平[19]。由于现代中药治疗具有多靶点、多治疗环节、多途径、疗效缓和、安全，已经在临床中广泛的应用，且益肾固胎颗可明显改善脾肾两虚型患者的临床症状，进一步提高妊娠成功率，能进一步提高脾肾两虚型滑胎病患的血清E2、P、β-HCG水平。补肾安胎冲剂通过调控Th1/Th2 免疫平衡偏向Th2 型而保胎[20]。肾虚流产与孕激素受体抑制相关，补肾法通过调节 Th1/Th2细胞因子平衡、上调蜕膜PR表达和舒缓子宫平滑肌的兴奋性而在流产防治中起主导作用。参照现有研究推测益肾固胎颗粒能进一步强化下丘脑-垂体轴促黄体机能，分泌足量雌孕激素以维系妊娠，相应的药理学深入研究有待不断完善。

综上所述，益肾固胎颗粒与黄体酮联合使用，生殖激素有更显著提高，各症状评分均明显下降，妊娠成功率明显提高，且无明显不良反应，说明益肾固胎颗联合黄体酮胶丸能明显改善脾肾两虚型滑胎再妊娠患者的临床症状，提高妊娠成功率，能不同程度提高脾肾两虚型滑胎再妊娠患者的E2、P、β-HCG水平。益肾固胎颗粒联合黄体酮胶丸治疗早期脾肾两虚型滑胎再妊娠患者疗效肯定，可帮助滑胎患者维持妊娠，值得进一步研究，让更多滑胎患者受益，中西医结合保胎法相互促进，优势互补，具有良好的临床疗效，是今后治疗该病的优选方向。