宁泌泰胶囊治疗精液不液化临床疗效的Meta分析

刘柘君 刘振权 沈真如 佟科锦 于淑俊 唐 田 王帅强 汤轶波*

1.北京中医药大学中医学院，北京 100029；2.北京中医药大学中药学院，北京 100029；3.国家中医体质与治未病研究院，北京 100029

精液不液化是指在室温下，男性禁欲3～5天后排出的精液60 min内不能产生液化的现象[1]。正常情况下，男性射精时精液即为一种均匀粘稠的液体状态，随后变为凝胶果冻状，5～20 min后再次液化为液体状态[2]，一开始的液体状态有利于男性顺利射精，而后的凝胶果冻状便于精液在女性阴道的停留，再次的液化有利于精液中精子的释放，利于宫颈内的充分运动，促进精卵的结合。因此一旦精液无法产生液化时，则会导致精液的凝集，影响精子的在女性宫颈内的有效运动，最终导致不孕不育[3]。该病多与慢性前列腺炎、生殖系统感染和精索静脉曲张等因素相关，因此目前西医治疗主要从喹诺酮类抗生素入手[4]，但长期服用会在一定程度上导致不良反应。近年来，中成药、中药组方治疗精液不液化的临床试验报道数量增加，如宁泌泰胶囊，前期研究结果显示宁泌泰胶囊可以明显改善患者精液的各个参数指标，且相较于西药临床疗效更好，但是缺乏治疗精液不液化的系统评价，因此本研究收集筛选宁泌泰胶囊治疗精液不液化的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)对临床疗效进行Meta分析，为将来精液不液化的临床治疗提供循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 文献检索 以“精液不液化”“宁泌泰胶囊”“随机对照实验”检索中国知网(CNKI)、万方(Wanfang)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)；以“Semen of non-liquefaction”“Ningbitai Capsules” “randomized controlled trial(RCT)”检索Pubmed、Web of Science，通过主题词和自由词结合方式检索，检索时间从建库日期到2021年11月。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 公开发表的中英文临床RCT，不限定是否使用盲法。

1.2.2 研究对象 RCT所纳入的符合精液不液化诊断的男性受试者(年龄≥18岁)。

1.2.3 干预措施 ①实验组用药为宁泌泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司，国药准字Z20025442，胶囊剂，规格0.38 g/粒，3～4粒/次，3次/d)或宁泌泰胶囊联合西药，对照组仅西药常规治疗。②文献类型为RCT。③用药方式为口服。

1.3 文献排除标准 ①重复发表的文献;②原始数据资料不全的文献;③医案报道、动物实验、文献综述及经验总结等文献;④用药方式为注射给药或直肠给药。

1.4 文献筛选与质量评价 两位研究员各自参考文献纳入标准及排除标准对文献进行筛选，交叉核对后若意见不统一则由第三人进行判断。质量评价采用Cochrane风险评估工具评估偏倚风险，用“高风险”“低风险”“不确定”对各项内容的偏倚风险逐一进行评价。

1.5 研究结局指标 主要观察指标为临床有效率，次要观察指标为精液液化时间、前向精子运动率、精子活力、精子活率、精子浓度、精液量及精子正常形态率，共8个结局指标。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类资料采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信区间(confidence interval，CI)表达，连续性变量资料采用加权均数差(standard mean difference，SMD)及95% CI表达。并对纳入文献进行异质性分析，当P>0.1或I2≤50%时表示研究之间异质性小，采用固定模型进行Meta分析；当P≤0.1或I2>50%时表明研究之间异质性大，采用随机模型进行Meta分析。对异质性较大的数据进行敏感性分析，剔除异质性较大的研究，若异质性明显但无法判断异质性来源时则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据“1.1”项检索方法共检测到45篇文献，按照“1.2”项纳入标准及“1.3”项排除标准进行筛选，最终纳入6篇文献[5-10]。筛选流程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征 纳入的6篇文献中，有1篇文献[6]中的RCT是三组进行比较，将三组拆分后分别与对照组进行比较，并命名为A、B，因此共纳入7项RCT。纳入的样本总数575例，实验组313例，对照组262例，详见表1。

表1 纳入RCT基本特征

2.3 偏倚风险评估结果 对纳入文献的随机情况、盲法等基本情况制作的偏倚风险图和偏倚风险总结如图2、图3所示。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效有效率 共有5项RCT[6-7,9-10]对临床有效率进行了评价，异质性检验结果为P=0.57，I2=0%，说明各个研究之间不存在异质性，因此使用固定效应模型分析得出：[OR=3.84，95% CI(2.24，6.57)，P<0.00001]，说明宁泌泰胶囊治疗组临床疗效优于对照组，差异具有统计学意义。具体分析结果如图4所示。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

图4 临床疗效的Meta分析森林图

2.4.2 精液液化时间 共有5项RCT[5-8]对患者精液液化时间进行了评价，异质性检验结果为P<0.00001，I2=91%，说明各个RCT之间存在高度异质性，其异质性来源可能与各个RCT之间患者的治疗后精液液化时间的较大差异相关，因此使用随机效应模型分析得出SMD=-0.70，95% CI(-1.37，-0.03)，Z=2.03，P=0.04，说明宁泌泰胶囊在降低精液液化时间方面优于对照组，差异具有统计学意义。具体分析结果如图5所示。

图5 精液液化时间的Meta分析森林图

2.4.3 前向精子运动率 共有3项RCT[7-8,10]对患者前向精子运动率进行了评价，异质性检验结果为P=0.79，I2=0%,说明各个RCT之间不存在异质性，因此使用固定效应模型分析得出SMD=1.14，95% CI(0.90，1.37)，P<0.00001，说明宁泌泰胶囊治疗组在增加前向精子运动率方面优于对照组，差异具有统计学意义。具体分析结果如图6所示。

2.4.4 精子活力 共有4项RCT[5,7,9-10]对患者精子活力进行了评价，异质性检验结果为P<0.00001，I2=87%，说明各个RCT之间存在偏高异质性，因此使用随机效应模型分析得出SMD=0.91，95% CI(0.29，1.54)，Z=2.86，P=0.04，说明宁泌泰胶囊在提高精子活力方面优于对照组，差异具有统计学意义。具体分析结果如图7所示。

图6 前向精子运动率的Meta分析森林图

图7 精子活力的Meta分析森林图

2.4.5 精子活率 共有2项RCT[9-10]对患者精子活率进行了评价，异质性检验结果为P=0.37，I2=0%,说明各个RCT之间不存在异质性，因此使用固定效应模型分析得出SMD=0.49，95% CI(0.29，0.88)，P<0.0001，说明宁泌泰胶囊治疗组在提高精子活率方面优于对照组，差异具有统计学意义。具体分析结果如图8所示。

图8 精子活率的Meta分析森林图

2.4.6 精子浓度 共有4项RCT[5,7-8,10]对患者精子浓度进行了评价，异质性检验结果为P<0.00001，I2=94%,说明各个RCT之间存在高度异质性，敏感性分析表明是参考文献[7]导致结果产生高度异质性，因此应剔除并将剩余3项RCT[5,8,10]再次进行Meta分析，异质性结果显示为P=0.68，I2=0%，使用固定效应模型分析得出SMD=0.24，95% CI(0.02，0.46)，P=0.03，说明宁泌泰胶囊治疗组在提高精子浓度方面优于对照组，差异具有统计学意义。具体分析结果如图9所示。

图9 精子浓度的Meta分析森林图

2.4.7 精液量 共有4项RCT[5,7-8,10]对患者精液量进行了评价，异质性检验结果为P=0.03，I2=87%，说明各个RCT之间存在异质性，因此使用随机效应模型分析得出SMD=0.66，95% CI(0.31，1.00)，Z=3.72，P=0.0002，说明宁泌泰胶囊在增加精液量方面优于对照组，差异具有统计学意义。具体分析结果如图10所示。

图10 精液量的Meta分析森林图

2.4.8 精子正常形态率 有2项RCT[5,7]对患者精子正常形态率进行了评价，异质性检验结果为P=0.18，I2=44%,说明各个RCT之间存在较小异质性，因此使用固定效应模型分析得出：[SMD=0.66，95%CI(0.36，0.96)，P<0.001]，说明宁泌泰胶囊治疗组在提高精子正常形态率方面优于对照组，差异具有统计学意义。具体分析结果如图11所示。

图11 精子正常形态率的Meta分析森林图

3 讨论

精液的凝固和液化是一种正常的生理现象，是保护精子生理功能的方式之一。西医目前认为，精液的凝固和液化是精囊腺产生的凝固蛋白及前列腺分泌的蛋白水解酶两者先后作用的结果，因此当出现炎症影响、组织损伤、激素分泌异常等原因造成前列腺和精囊腺病变引发功能紊乱时，则会导致蛋白水解酶和凝固蛋白分泌障碍活性下降，造成双向动态平衡的失衡，引起精液不液化的发生[11-12]，临床上常采用抗生素和维生素进行抗感染和抗氧化治疗，但疗效均不理想[13]。中医文献中对于精液不液化无具体病症描述，可能与精寒、精热等病症相关[14]，根据《内经》“阳化气，阴成形”的理论，现代中医学认为精液属于“津液”“阴津”，精液不液化则属于“精滞”“精浊”范畴之内，病位主在肾，病因病机复杂多样，多虚实寒热混杂并涉及脏腑经络[15]，常由肾阳不足、肾阴亏损、湿热下注、阳虚水湿和气血瘀阻等病理变化引起，最终导致肾气化功能失常，造成精液不液化。因此，治疗本病的关键在于恢复肾的阴阳平衡，促进其气化功能[16]，治法常以温肾散寒、利水化浊、滋阴降火、活血化瘀等法辨证施治。

宁泌泰胶囊是在经典苗方基础上研制而成的中成药，主要由四季红、白茅根、大风藤、三颗针、仙鹤草、芙蓉叶和连翘7味药组成。四季红为君药，能通经利尿，散结消肿；白茅根、大风藤、连翘为臣药，能滋阴降火，清热利尿；加之三颗针、芙蓉叶能清热解毒、消肿排脓；仙鹤草能收敛止血、补虚杀虫，以助药效。全方诸药合用具有利湿通淋，清热解毒的功效[17]，能够利湿不伤阴，驱邪不伤正，避免留邪之虞和伤正之弊。有药理学研究[18]表明，宁泌泰胶囊具有抗炎作用，能够明显抑制与炎症发生发展联系密切的转录因子即抑制核转录因子-κB(NK-κB)的激活和表达，通过NK-κB通路抑制炎症反应过表达，减少炎症造成的组织损伤。还有研究[19-20]表明，宁泌泰胶囊能够通过抑制大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的黏附能力和体外生物膜的形成，发挥较强的抑菌杀菌作用，并能一定程度上减轻支原体感染导致的慢性前列腺炎炎症反应程度，提高患者支原体培养转阴率。此外宁泌泰胶囊还能松弛膀胱平滑肌减轻神经信号刺激，减轻尿道口平滑肌痉挛，改善膀胱刺激症状，减轻肿胀程度利于腺管通畅促进腺体分泌[21]。据此，宁泌泰胶囊一方面通过抗菌抗炎作用，改善前列腺炎症反应程度，促进前列腺上皮细胞功能的恢复，利于上皮细胞对于蛋白水解酶等液化因子的合成和分泌，调节液化因子占比，缩短精液液化时间；另一方面通过松弛膀胱平滑肌，抑制腺体纤维组织增生，促进腺体分泌和保持腺管通畅，增加射精时前列腺液的比例，增加精液中蛋白水解酶等液化因子的含量，缩短精液液化时间[22]。

Meta分析结果表明宁泌泰胶囊治疗精液不液化在临床疗效、降低液化时间、增加前向精子运动率、提高精子活力和活率、提高精子浓度和精液量以及提高精子正常形态率具有一定优势，为今后宁泌泰胶囊治疗精液不液化提供了新的理论依据。但本研究依旧存在一些不足之处：①纳入的6篇文献均为中文文献且总体质量偏低，样本量较少，未明确随机研究具体方法，可能影响检验效能；②各个RCT受试者基础情况、用药疗程、联合用药种类以及医疗机构资源均不同，导致某些指标存在较大异质性，对结果准确性有一定程度影响；③纳入文献未对不良反应进行报道，且未提及后续随访情况，一定程度上影响本研究可靠性。这些因素都一定程度上影响Meta分析结果，需今后进一步完善。

综上所述，宁泌泰胶囊治疗精液不液化有较好的临床疗效，能改善精液液化时间、前向精子运动率等多个检测指标，治疗效果优于西药，但同时本研究存在局限性，会对Meta分析结果造成一定影响，因此后续应增加大样本、多中心、双盲、高质量的RCT对宁泌泰胶囊治疗精液不液化的疗效进行验证，为精液不液化的临床治疗提供更可信的循证医学证据。