抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体脑炎复发的影响因素

马锦秀，杨林彬，崔晨瑜，孙石磊

(郑州大学第一附属医院 神经内科，河南 郑州 450000)

抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)抗体脑炎是由LGI1抗体介导的一种自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)，通常为急性或亚急性起病，主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、认知障碍、意识水平下降等，血液学检验常提示患者有低钠血症[1]。在不同抗体介导的自身免疫性脑炎中，抗LGI1抗体脑炎的复发率相对较高，为27%～35%[2]，并且随着临床医生对于该病的认识程度及诊疗水平的提高，确诊复发的病例也逐渐增多。目前国内外有关抗LGI1抗体脑炎的复发病例研究较少，如能通过早期识别危险因素对患者进行早期干预，可能降低复发风险[3]。本研究对郑州大学第一附属医院2017年5月至2021年10月确诊的40例抗LGI1抗体脑炎患者的临床资料进行回顾性分析，探讨影响复发的危险因素，为临床诊治提供参考依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象选取2017年5月至2021年10月于郑州大学第一附属医院确诊的抗LGI1抗体脑炎共40例，其中复发患者12例，未复发患者28例。纳入标准：(1)符合2017年中国自身免疫性脑炎诊治专家共识中的诊断标准[4]，①急性或者亚急性起病，进行性加重；②临床符合边缘性脑炎，或者表现为面臂肌张力障碍型癫痫；③脑脊液白细胞数正常或者轻度淋巴细胞性炎症；④头颅MRI表现为双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常；⑤脑电图异常；⑥血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体阳性。(2)进行了血常规、脑脊液常规及其生化检查。(3)接受一线免疫治疗方案[4]。排除标准：(1)其他抗体类型的自身免疫性脑炎、病毒性脑炎、桥本脑病以及其他神经系统疾病。(2)合并风湿免疫疾病、精神疾病以及副肿瘤综合征。(3)病历资料及相关检查不完善。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准，符合相关伦理要求。

1.2 研究方法收集患者的临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、是否重症、首发症状、治疗方式、既往是否感染病毒性脑炎、脑脊液常规及生化检验结果、是否复发。复发的定义为病情稳定至少2个月后发生的病情恶化，包括癫痫发作、记忆力减退或新发生的不能用其他疾病解释的神经精神症状，且经治疗后血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体下降后再次阳性[5]。本研究中所有患者治疗均采用一线免疫治疗方案，包括静滴甲强龙(每日1 000 mg，连用5 d)、静滴免疫球蛋白(每日0.4 g·kg-1，连用5 d)、或二者同时连续使用5 d。脑脊液抗体全部采用基于细胞底物实验(cell based assay，CBA)的检测方法，脑脊液LGI1抗体滴度>1∶3.2，血清LGI1抗体滴度>1∶32为阳性。

2 结果

2.1 患者人口信息本次研究共纳入40例患者，其中未复发组男18例、女10例，复发组男9例、女3例。复发组年龄41～70岁，中位年龄60岁；未复发组年龄15～76岁，中位年龄60岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 患者临床资料本次研究纳入的40例患者均为原发性自身免疫性脑炎，既往无病毒性脑炎感染史，两组患者LGI1抗体滴度差异无统计学意义(P>0.05)，且均未检测到其他类型的自身免疫性脑炎抗体。两组患者治疗启动时间(自首发症状出现至开始使用一线治疗的时间)、治疗方案差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。复发组所有患者均只复发1次，两次发作最长间隔时间为2.5 a，最短间隔时间为4个月。两组患者的起病方式、是否重症、是否合并高血压、心脏病、脑梗死等心脑血管疾病、是否合并糖尿病指标中差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 未复发组与复发组临床资料比较

2.3 两组患者检验学指标比较单因素分析中，复发组的脑脊液和外周血淋巴细胞、血清免疫球蛋白、嗜碱性粒细胞均低于未复发组，且差异有统计学意义(P<0.05)，复发组的脑脊液单核细胞、外周血中性粒细胞高于未复发组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 未复发组与复发组检验学指标比较

2.4 抗LGI1抗体脑炎复发的多因素分析将单因素分析中具有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归模型，结果示脑脊液单核细胞比率、外周血淋巴细胞比率是影响抗LGI1抗体脑炎复发的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响复发的多因素logistic回归分析

3 讨论

抗LGI1抗体脑炎是一种通过影响神经系统中的电压门控钾通道导致细胞动作电位过程紊乱的中枢系统自身免疫疾病[6]，主要表现为典型的边缘叶脑炎症状，并且有较高的复发风险。脑脊液分析和血常规是AE诊治过程中的重要检查手段，其中适应性免疫中的T淋巴细胞、B淋巴细胞，以及固有免疫中的单核细胞均参与AE的发生和发展，并且发挥着关键作用[7]，免疫球蛋白则能够提示AE的体液免疫应答水平。基于此，免疫指标分析可能对疾病复发的研究具有一定价值。

本研究中，抗LGI1抗体脑炎的复发率为30%，与既往报道[8-9]相符。复发组与未复发组间性别、起病方式、是否重症、是否合并心脑血管疾病及糖尿病方面差异无统计学意义，推测其并非抗LGI1抗体脑炎复发的危险因素。有研究表明，在抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate-receptor，NMDAR)脑炎中，年龄是复发的独立危险因素之一，而在抗LGI1抗体脑炎中，年龄并非其复发的危险因素，可能与抗NMDAR脑炎主要影响年轻女性，而抗LGI1抗体脑炎在老年男性中发病更频繁有关[10]。

在本研究中，脑脊液单核细胞、脑脊液和外周淋巴细胞、血清免疫球蛋白、外周血嗜碱性粒细胞和中性粒细胞在复发组与未复发组之间差异具有统计学意义，进一步对上述指标进行多因素logistic回归分析，结果示脑脊液单核细胞与外周血淋巴细胞比率可能是影响复发的独立危险因素。单核细胞能够分泌多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1等，具有细胞杀伤和炎症趋化的作用，抑制单核细胞可以减少炎症因子的产生，从而减轻炎症反应。推测脑脊液单核细胞更高的患者炎症反应更重，提示AE复发的可能性更大。在AE中，轻度淋巴细胞性炎症是诊断要点之一[11]，但对于抗LGI1抗体脑炎，大多数患者的脑脊液细胞数是正常的，仍应继续进行神经元抗体检测，以降低误诊可能[12]。有报道显示，外周血淋巴细胞与AE的临床症状严重程度及预后(mRS评分≥3)呈负相关[13]，一定程度解释了淋巴细胞偏低患者更易复发的原因。本研究中，单核细胞和淋巴细胞在外周血与脑脊液中水平变化均不一致，可能与血-脑脊液屏障存在有关。

本研究中，血清免疫球蛋白(OR=0.991，P=0.056)、嗜碱性粒细胞(OR=0.001，P=0.071)与抗LGI1抗体脑炎的复发存在相关趋势，可能与免疫球蛋白是由成熟浆细胞分泌，具有调节免疫应答、减轻免疫反应、降低补体介导的组织损伤等作用有关。嗜碱性粒细胞具有调节记忆性Th2反应、促进记忆性B细胞再次免疫应答并产生免疫球蛋白的作用，在桥接固有免疫与适应性免疫中发挥重要作用[14]，在一定程度上解释了复发组淋巴细胞偏低的原因。在血常规分析结果中，外周血中性粒细胞在单因素分析中差异具有统计学意义，纳入多因素logistic回归分析后差异无统计学意义，提示外周血中性粒细胞与脑炎复发存在一定相关性，但不构成复发的危险因素。两组患者白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板及嗜酸性粒细胞差异无统计学意义。在脑脊液常规及其生化结果分析中，脑脊液白细胞数、糖和氯化物、脑脊液及血清白蛋白、免疫球蛋白及白蛋白熵值差异均无统计学意义。Dürr等[15]的研究显示，抗LGI1抗体脑炎的脑脊液白细胞计数在病情的发展过程中无明显变化，与本研究结果相符。

在AE中，抗LGI1抗体脑炎更为罕见且样本量较小，研究存在一定局限性。研究抗LGI1抗体脑炎复发的影响因素有助于临床医生早期识别和干预，Titulaer等[16]研究证实，早期引入二线免疫治疗可降低AE的复发率，Shin等[17]亦报道了激素与丙球联用在AE的治疗中比单用激素的复发率更低。

综上所述，脑脊液单核细胞和外周血淋巴细胞是影响复发的独立危险因素，提示临床医生应重视并进行积极的免疫治疗，以降低疾病复发率。本次研究为单中心回顾性研究，存在一定局限性，如样本量较小、未能评估患者影像学差异、脑电图特征、肿瘤发生情况以及甲状腺激素水平等，未来有待进行多中心、大样本量的前瞻性研究。