神经肌肉疾病患者睡眠呼吸障碍的诊治进展

丁啟迪，曹照龙，韩芳

神经肌肉疾病（neuromuscular disease，NMD）是以神经肌肉功能受损、肌力减退、运动耐力下降为主要表现的一大类疾病，主要累及下运动神经元，如脑干运动神经元、脊髓前角、神经根、神经肌肉接头、周围神经等［1］。NMD可累及呼吸调控的不同环节，在疾病早期即可累及呼吸系统，表现为睡眠呼吸障碍（sleep-disordered breathing，SDB），尤以快速眼球运动（rapid eye movement，REM）睡眠期为重。逐渐进展后在非REM睡眠期、清醒运动时、清醒安静时出现严重二氧化碳潴留及低氧血症，在上呼吸道感染等情况下可出现呼吸衰竭急性加重，甚至死亡。最常见的合并SDB的NMD包括肌萎缩侧索硬化、脊髓灰质炎后遗症、重症肌无力、周围神经病变、肌萎缩和先天性肌病等［2］。

因原发病不同，受累肌肉各异，NMD的临床表现和预后差别较大［3］，根据其病程进展和预后NMD分为两类：（1）病程进行性发展，预后较差、生存期短，如运动神经元病和肌萎缩；（2）进展缓慢且预后较好，如脊髓灰质炎后遗症。由于绝大多数NMD患者缺少病因治疗手段，干预的主要手段是对症支持治疗，以提高其生活质量、延长寿命。随着睡眠医学的发展，NMD合并的SDB成为干预和管理的目标靶点［2］。新的监测手段及以无创通气为核心的治疗方法在慢性NMD患者的家庭诊疗中具有重要应用价值，使NMD的早期识别和干预成为可能。本综述将探讨NMD患者SDB的诊治进展。

文献检索策略：计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台的相关文献。中文检索词包括神经肌肉疾病，睡眠呼吸障碍，多导睡眠监测，便携式睡眠监测，无创正压通气；英文检索词包括Neuromuscular disease，Sleep-disordered breathing，Polysomnography，Portable monitor，Noninvasive positive pressure ventilation。检索时限为建库至2022年1月。文献纳入标准：涉及NMD患者SDB的发生机制、临床表现、诊断及治疗的临床研究、综述、Meta分析等，对与本文主题密切相关的经典文献，在文献发表时间方面适当予以放开。排除标准：与研究问题无关、数据信息少、重复发表或质量差的文献。

1 SDB的主要分类

SDB以睡眠时的呼吸功能异常为主要特征，可伴或不伴清醒状态下的呼吸异常，根据国际睡眠疾病分类分为：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、中枢性睡眠呼吸暂停综合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）、睡眠相关肺泡低通气综合征、睡眠相关低氧血症及孤立症状和正常变异五大类［4］。SDB患病率随年龄增长而增加，其中以OSAS最为常见。目前OSAS的诊断标准是每小时睡眠期间发生阻塞性为主的呼吸事件≥5次，即呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）≥5次/h并伴有嗜睡等临床症状，其中5次/h≤AHI＜15次/h为轻度，15次/h≤AHI＜30次/h为中度，≥30次/h为重度［5］。呼吸暂停事件是指睡眠过程中口鼻呼吸气流完全停止10 s以上；低通气事件是指睡眠过程中呼吸气流强度（幅度）较基础水平降低30%以上，并伴有血氧饱和度较基础水平下降≥3%或觉醒［5］。NMD合并SDB最常见的类型包括OSAS、CSAS、睡眠相关肺泡低通气综合征等。

2 NMD合并SDB的病理生理机制

在正常睡眠过程中，呼吸调控的各个环节包括控制器、感受器及效应器均受到抑制，导致肺通气量的下降，上气道稳定性减弱。已知NMD患者会出现限制性通气功能障碍，导致肺通气量下降，其下降程度取决于呼吸肌受累的程度及是否合并胸廓畸形等［3］。所以NMD患者在睡眠过程中，肺通气量会进一步下降。

不同睡眠时相对NMD患者的呼吸影响也有差别，以REM睡眠期表现最为突出［6］。生理状态下除眼肌和膈肌以外，全身骨骼肌肌张力在REM睡眠期均明显降低，其中包括肋间内肌、肋间外肌等呼吸肌。膈肌是REM睡眠期维持正常呼吸的主要呼吸肌，NMD患者合并功能障碍时REM睡眠期会出现严重通气量下降，导致睡眠低通气及低氧血症，所以REM睡眠期通常是最早出现SDB的睡眠时相。

NMD患者合并OSAS除了上呼吸道稳定性下降外，还有咽喉神经病变、球麻痹、上呼吸道肌肉张力减弱、扩张肌功能障碍、上呼吸道塌陷性增加等表现。由于运动受限，某些NMD患者体质量增加，另外颌面部发育不良、下颌短缩等也是促发因素［6］。

NMD患者合并睡眠肺泡低通气是由于肺通气量下降到一定程度后，夜间睡眠仰卧位时肺通气量下降更明显，通气失代偿导致低氧血症，二氧化碳潴留，并随时间进展，甚至出现日间清醒期的二氧化碳潴留。在上呼吸道感染等情况下可出现呼吸衰竭急性加重，甚至死亡。长期的夜间低氧血症及二氧化碳潴留若不及时治疗会导致外周及中枢呼吸化学感受器反应钝化，使SDB进一步恶化［7］。当二氧化碳分压（PaCO2）达50～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），加之相伴的低氧血症，可导致高碳酸血症、红细胞增多、肺动脉高压、肺源性心脏病和呼吸衰竭等一系列病理生理改变及临床症状。

3 NMD合并SDB的主要类型

3.1 膈肌性或假性中枢性睡眠呼吸障碍 该类型表现为REM睡眠期锯齿状低氧血症或低通气，考虑病因并非中枢性或阻塞性呼吸暂停，而主要是膈肌肌张力减弱。由于在REM睡眠期肋间肌等其他呼吸辅助肌肌张力降低，胸廓容积缩小，膈肌是主要的呼吸肌，如果合并膈肌功能减弱会导致睡眠监测上胸腹运动信号均消失，造成中枢性睡眠呼吸暂停的假象。这种膈肌性的呼吸事件可能是NMD患者中最为常见的呼吸事件，但易被误诊为阻塞性或中枢性事件，膈肌肌电图和声门上压力监测等有助于鉴别［2］。

3.2 睡眠相关肺泡低通气综合征 成人睡眠相关肺泡低通气综合征的诊断标准为动脉血（或替代监测方法）PaCO2升高大于55 mm Hg，持续10 min以上，或者睡眠期间动脉血（或替代监测方法）PaCO2较清醒静息仰卧位增高至少10 mm Hg，并且数值大于50 mm Hg，持续10 min以上［5］。随着NMD的进展，夜间肺通气量逐渐下降，加上呼吸中枢驱动障碍、化学感受器对高碳酸血症的反应钝化、呼吸肌力量减弱等因素的综合作用，最终导致睡眠期间二氧化碳潴留。由于睡眠期间持续采集动脉血气困难，目前呼吸末期二氧化碳监测和经皮二氧化碳监测等替代监测方法逐渐在临床中应用［8-9］。

3.3 OSAS 有报道强直性肌营养不良患者中55%会出现OSAS；32%～56%的重症肌无力患者会出现OSAS；79%的遗传性运动感觉性神经病1型患者有OSAS表现，显示咽喉疾病与OSAS发病有强相关性；另外脊髓侧索硬化、重症肌无力、脊髓灰质炎等合并球麻痹时，OSAS发病率会升高［6］。而多系统萎缩症患者在疾病早期即可出现类似喉痉挛的高调喉鸣，并出现呼吸暂停或低通气，发病机制与NMD致上气道肌肉失迟缓、咽喉肌无力或者上气道结构改变有关。有些NMD患者如脊髓灰质炎后遗症，即使没有明显的上气道肌肉直接受累，OSAS发病率仍然升高，可能与调控呼吸肌的神经受累及呼吸肌力量减弱等有关。在肌营养不良患者中，可出现多种SDB类型合并存在或序贯发生，即在病程早期主要以OSAS为主，而在疾病晚期随神经肌肉功能的进一步损害，转化为肺泡低通气为主［10-11］。

3.4 CSAS 在NMD患者中，中枢性睡眠呼吸暂停并不少见，有些系呼吸神经中枢受累所致［2］。疾病严重者，由于膈肌及其他呼吸肌功能减弱导致吸气无力，上气道因不能吸气负压而塌陷，判读为中枢性呼吸暂停。在心肌受累或患者出现心功能不全时，可出现陈施呼吸。

4 NMD合并SDB的临床表现

NMD患者出现SDB后，可表现为打鼾、与鼾声交替出现的呼吸暂停、夜间憋醒、失眠、多尿、胃食管反流及晨起口干等症状；其中伴OSAS者常见习惯性鼾声及与鼾声交替出现的呼吸暂停，伴CSAS者可表现为端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、睡眠片段化、频繁觉醒等，伴肺泡低通气者鼾声常不响亮，由于夜间反复的低氧及低通气导致夜间反复觉醒和睡眠片段化，以夜间觉醒、失眠为主要表现，日间出现疲劳、嗜睡，严重时出现晨起头痛。同时，合并SDB者易出现注意力不集中及记忆力、警觉性下降等认知功能障碍，影响学习和工作［12-13］。而且SDB还会诱发心血管疾病、高血压、2型糖尿病、高血脂等多系统损害［4］。当NMD患者出现上述症状时应警惕。Epworth评分是比较常用的简易评估日间嗜睡程度的量表，≥10分提示存在日间嗜睡，应警惕SDB的出现，尽早诊断和治疗。

5 NMD合并SDB的诊断方法

5.1 对SDB有提示意义的临床常用诊断手段 血气分析发现PaCO2升高、氧分压（PaO2）下降即提示存在肺泡低通气，应进一步检查明确低通气原因。血红蛋白和血细胞比容升高可提示严重低氧血症。胸部X线、心电图检查可初步判断有无右心室肥大、肺动脉高压提示低通气。肺功能检查也应作为常规检查，以明确呼吸控制系统受损的情况。

5.2 多导睡眠监测（Polysomnography，PSG） SDB最重要的实验室监测手段是PSG。PSG可监测脑电图、眼动图、肌电图、胸腹呼吸运动、口鼻气流、心电图、鼾声、血氧饱和度、体位等9个导联。睡眠结构是通过监测脑电图、眼动图、肌电图来判读的。呼吸事件通过监测口鼻气流、胸腹呼吸运动、鼾声、体位等判读，计算出AHI，对OSAS进行诊断和严重程度分级。通过监测动脉氧饱和度来反映机体血氧饱和度情况，监测Ⅱ导联心电图来反映心脏功能状况。PSG具有准确、稳定等优点。但是相对于庞大的患者群体来说，我国具有PSG监测能力的睡眠中心非常有限，而且PSG监测还有必须到睡眠实验室进行、耗时长、费用昂贵、首夜效应等缺点，尤其对于行动不便的NMD患者来说，实验室内的PSG，从时间、距离和经济方面考虑均是十分困难的，从而限制了我国NMD患者SDB的诊断和下一步治疗。

5.3 无创二氧化碳监测 睡眠相关肺泡低通气在NMD患者中非常常见，多与OSAS合并存在，但大多数患者直至出现清醒期的二氧化碳潴留，才通过血气分析被发现，造成诊断延迟。血气分析虽然是诊断“金标准”，但是有创，费用昂贵，操作干扰睡眠，无法反映整夜睡眠中PaCO2趋势。经皮二氧化碳监测和呼气末期二氧化碳监测等无创替代监测方式均已被证实可准确地替代血气分析［8］。但研究显示经皮二氧化碳监测与PaCO2的一致性更高；当潮气量较小时，呼气末期二氧化碳监测无法准确反映PaCO2［9］。国内外研究均显示经皮二氧化碳监测可以较准确地评估PaCO2，且信号稳定，被认为是更好的无创二氧化碳监测方式［14］。特别是对于NMD患者，PSG联合无创二氧化碳监测，被美国睡眠研究会推荐为诊断NMD合并SDB的“金标准”［15］。

5.4 家庭睡眠呼吸监测（home sleep apnea testing，HSAT）识别NMD患者的SDB并早期干预十分必要，但这部分患者通常伴有肢体残疾，行动不便而且经济困难，医院内就诊并进行实验室内的PSG有困难，加之PSG难以开展广泛的社区筛查，所以更为方便、准确又价格合理的睡眠监测手段是亟需的。而HSAT因其操作简单、成本低、不受床位限制、耗时短等优势，临床指南已将其推荐用于无合并症的成年OSAS患者的诊断中。但是指南并未推荐HSAT应用于NMD合并OSAS患者的诊断中［16］。虽然目前已有少部分研究探索便携式睡眠监测设备对NMD患者SDB的诊断价值［17-18］，但NMD病种复杂，便携设备诊断价值究竟如何，尚缺乏高质量的临床证据。目前美国睡眠医学会将睡眠监测分为4种类型：Ⅰ型为标准PSG，记录至少8信号通道；Ⅱ型为全导联便携式监测，参数要求同Ⅰ型，但无需专业人员值守；Ⅲ型为便携式，含至少4个参数，包括2个通气参数，无需值守；Ⅳ型最少含1个血氧参数，无需值守。探索以上不同类型的便携式睡眠监测设备对不同种类NMD的诊断价值对实现疾病早期诊断尤为重要。

6 NMD合并SDB的治疗

NMD病种复杂，患病人群基数大，合并SDB时如果不早期治疗会增加病死率［19］。而且NMD患者的SDB会随着年龄和体质量的增加而加重［20］，所以早期干预十分重要。对NMD合并SDB者，对因治疗NMD是理想的治疗方法，但是大多数NMD并无有效的针对病因的治疗方法，只能通过对症治疗改善通气。过去最常用的方式是气管切开术，但存在有创、影响生活质量、术后并发症等问题，目前更常用的是无创通气治疗。20世纪50～60年代脊髓灰质炎流行时，无创负压通气治疗，俗称的“铁肺”逐渐发展起来，但因其体积笨重，易引起继发性OSAS等不再使用。

无创正压通气治疗（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV），包括持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）、自动调节持续气道正压通气（automatic continuous positive airway pressure，APAP）、双水平气道正压通气（bilevel positive airway pressure，BiPAP）、适应性伺服式通气、平均容量保证压力支持通气及自动三水平呼吸模式等多种模式逐渐应用于NMD患者中，连接器可选择经鼻、经口或口鼻面罩进行。随着临床适应证的逐渐拓宽，有效性和舒适性不断提高，目前NPPV已成为睡眠呼吸疾病首选和最主要的治疗手段［21］。经NPPV治疗后，可消除或减少夜间呼吸暂停和低通气事件，减轻呼吸肌疲劳，改善夜间低氧，提高呼吸中枢敏感性，从而改善患者的临床症状和生活质量，减缓心脑血管和代谢相关等并发症的发生和发展［3］。不仅如此，最近的研究发现NPPV在多种不同类型NMD治疗中均能达到改善睡眠质量的作用［22-24］。

此外，对于严重的低氧血症，可以给予持续低流量吸氧，但应监测二氧化碳变化，警惕吸氧加重二氧化碳潴留，必要时可与无创通气联合使用。另外孕激素、氨茶碱及乙酰唑胺等呼吸兴奋剂能改善呼吸驱动，降低PaCO2，但仅对呼吸中枢功能受抑制者有效，而且起效慢，不良反应大［25］。

总之，NMD患者合并的SDB问题逐渐引起临床的重视，目前还是以实验室内PSG监测为主要的诊断方法，便携式睡眠监测设备对NMD患者SDB的诊断价值尚不明确，仍需要更多的关注和研究。NMD患者SDB的治疗以NPPV为主，随着多种新型通气模式的应用，有效性和舒适性不断提高，但是由于治疗的复杂性，目前只能在实验室内进行。随着无创二氧化碳监测技术及便携式睡眠监测设备的发展，相信未来会有更为方便且准确的诊断手段。

作者贡献：丁啟迪提出研究思路，负责文献的检索，论文起草；曹照龙负责论文初版修订；韩芳负责最终版本修订，对论文负责。

本文无利益冲突。